皮膚病學(xué)紅斑狼瘡

1、1,紅 斑 狼 瘡,2,紅斑狼瘡(Lupus erythematosis，LE)是一種全身性、慢性進(jìn)行性、反復(fù)發(fā)作和緩解的自身免疫性結(jié)締組織病。多見(jiàn)于15-40歲的女性，男女之比1:9。,3,紅斑狼瘡分為： 盤(pán)狀紅斑狼瘡(Discoid Lupus Erythematosus, DLE) 亞急性皮膚型紅斑狼瘡(Subacute cutaneous Lupus Erythematosus, SCL

2、E) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),4,病因?qū)W(Etiology)目前認(rèn)為與LE發(fā)生有關(guān)的因素： 1、遺傳因素 2、性激素 3、環(huán)境因素 4、藥物也可以誘發(fā)LE的產(chǎn)生。,5,各種因素,,遺傳因素,,免疫功能紊亂,,釋放細(xì)胞因子,,T細(xì)胞功能紊亂,,B細(xì)胞功能亢進(jìn),發(fā)病機(jī)理,,Ⅱ 、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)

3、,6,臨床表現(xiàn)(Clinical Forms)一、盤(pán)狀紅斑狼瘡(DLE) 1、發(fā)病率0.4-0.5％，女性較男性2倍，多發(fā)于40歲。,7,,2、皮損：典型皮損為一邊界清楚的暗紅色斑塊，表面附著粘著性的鱗屑，去除鱗屑可見(jiàn)擴(kuò)張的毛囊口及刺狀的角質(zhì)栓，日久中央萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張，色素減退，形成邊緣隆起，中央萎縮的盤(pán)狀損害。,8,3、部位：一般局限于皮膚和粘膜，好發(fā)于頭面部，特別是雙頰、鼻背，其次為耳廓、頸外側(cè)、頭皮、口唇

4、、手背等。也可以泛發(fā)。 4、自覺(jué)癥狀輕微，少數(shù)有灼熱感或癢感，一般無(wú)自覺(jué)癥狀，少數(shù)有低熱、乏力、關(guān)節(jié)酸痛。,9,5、病程慢性，少數(shù)可以自行消退，日曬和勞累可使皮損加重。 6、4-5%可轉(zhuǎn)化成SLE。,10,二、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) SLE是一種起病或急或慢的侵犯多系統(tǒng)多器官，癥狀復(fù)雜多變，具有自身抗體的比較典型的自身免疫性疾病。 好發(fā)于中青年的婦女。

5、 1、皮膚粘膜損害：90％的患者有皮疹，對(duì)診斷較有用的皮損有：,11,1）碟形紅斑：雙頰出現(xiàn)以鼻部為中心的稍高出于皮面的鮮紅色或暗自紅色水腫性紅斑；,12,2）甲周紅斑及指趾末端紫紅色斑點(diǎn)和瘀斑或弧形斑，伴有指趾尖的點(diǎn)狀萎縮；,,13,3）盤(pán)狀紅斑； 4）狼瘡發(fā)，即患者額部毛發(fā)枯萎、變細(xì)、易折斷； 5）光敏感。,14,2、關(guān)節(jié)肌肉癥狀：95％的患者有關(guān)節(jié)痛，多對(duì)稱發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)。近年報(bào)道不少的患者

6、有股骨頭或肱骨頭的無(wú)菌性壞死。30-50％的病人可以伴有肌肉疼痛及肌無(wú)力。 3、腎臟損害：臨床上75％的患者有腎臟損害，主要表現(xiàn)為腎炎和腎病綜合征。腎臟穿刺顯示幾乎所有的患者均有腎臟損害。后期可有尿毒癥、腎功能衰竭。,15,4、心血管損害：70%患者有心臟損害，主要是心包炎，一般是干性纖維性心包炎，也可以是心包積液。心肌炎也不少見(jiàn)，少數(shù)患者可以有心內(nèi)膜炎、心律失常。50％的患者有動(dòng)脈炎、靜脈炎或周?chē)苎住?

7、 5、呼吸系統(tǒng)損害：胸膜炎最為常見(jiàn)，也可以發(fā)生間質(zhì)性肺炎。,16,6、精神、神經(jīng)癥狀：常在急性期或終末期期出現(xiàn)，可以表現(xiàn)出各種各樣的精神障礙，如躁動(dòng)、幻覺(jué)、妄想等。神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、腦膜炎、腦炎、腦血管病變。 7、消化系統(tǒng)癥狀：口腔潰瘍、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。 8、血液系統(tǒng)損害：血細(xì)胞減少、溶血性貧血。,17,三、亞急性紅斑狼瘡（SCLE） 約占紅斑狼瘡的10

8、％，多見(jiàn)于中青年，男女之比1:3。該病介于DLE和SLE之間。,18,1、皮疹：分布于面、耳、上胸、背、肩和手背等處，主要有丘疹鱗屑型和環(huán)狀紅斑型。前者為小的丘疹，逐漸擴(kuò)大成斑塊，表面有鱗屑，似銀屑病樣；后者初為水腫性丘疹，逐漸擴(kuò)大，中央炎癥消退，形成邊緣隆起的環(huán)形損害，表面可有鱗屑或沒(méi)有。,,19,兩種類型的皮疹均不留下疤痕，但可以有色素的異常和毛細(xì)血管擴(kuò)張。 2、系統(tǒng)癥狀：可伴有不同程度的全身癥狀如關(guān)節(jié)痛、低熱、

9、乏力、肌痛等。內(nèi)臟受損少見(jiàn)。 3、常有光敏性。,20,實(shí)驗(yàn)室檢查（Laboratory Tests） 1、血常規(guī)及血沉(ESR)：血細(xì)胞的減少，活動(dòng)期血沉增高。 2、尿常規(guī)：蛋白尿、血尿、管型尿。 3、抗核抗體(ANA)：1:80有意義，90％的病人可以陽(yáng)性。,21,4、抗雙鏈DNA抗體：活動(dòng)期陽(yáng)性率可達(dá)93％，其滴度與病情活動(dòng)平行。 5、抗ENA抗體

10、譜：抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗nRNP陽(yáng)性，前三者陽(yáng)性率在25-30％，抗Sm為SLE特征性的抗體。,22,6、免疫球蛋白及補(bǔ)體：免疫球蛋白升高，補(bǔ)體C3、C4下降。補(bǔ)體可以作為病情活動(dòng)的判斷指標(biāo)。 7、狼瘡帶試驗(yàn)陽(yáng)性：免疫熒光顯示基底膜上有IgG、IgM、IgA、C3沉積為陽(yáng)性，非暴光部位外觀正常的皮膚陽(yáng)性為SLE，DLE及SCLE僅在皮損處陽(yáng)性。,23,組織病理(Histopathology) 1

11、）表皮角化過(guò)度，毛囊角栓形成； 2）棘層萎縮，表皮突消失； 3）基底細(xì)胞液化變性； 4）真皮乳頭水腫，毛細(xì)血管擴(kuò)張； 5）血管及附件周?chē)芯衷钚粤馨图?xì)胞浸潤(rùn)； 6）結(jié)締組織和小血管壁發(fā)生纖維蛋白樣變性。,,24,25,DLE表皮角化過(guò)度，毛囊角栓明顯，SLE則表皮萎縮，基底細(xì)胞液化變性, 真皮乳頭水腫，結(jié)締組織和小血管壁發(fā)生纖維蛋白樣變性明顯。,26,診斷(

12、Diagnosis)DLE： 1、邊緣清楚的水腫性紅斑，紅斑表面有粘著性鱗屑，鱗屑下面有嵌入性的角質(zhì)栓，揭去鱗屑可見(jiàn)擴(kuò)張的毛孔，日久紅斑中央萎縮，伴毛細(xì)血管擴(kuò)張； 2、組織病理顯示表皮角化過(guò)度，有毛囊角栓形成，棘層萎縮，基底細(xì)胞液化變性； 3、皮損處LBT陽(yáng)性。,27,SCLE： 1、皮疹對(duì)稱分布于暴露部位； 2、基本皮損為環(huán)狀紅斑和丘疹鱗屑性皮疹，光敏性明

13、顯； 3、病程長(zhǎng)，易于反復(fù)發(fā)作，皮損消退后無(wú)萎縮和疤痕； 4、各系統(tǒng)和內(nèi)臟可以受累，但癥狀輕； 5、抗SSA、抗SSB陽(yáng)性。,28,治療(Treatment)SLE 1、一般治療： 1）幫助病人樹(shù)立與疾病作斗爭(zhēng)的堅(jiān)強(qiáng)信心； 2）避免日曬，對(duì)光敏者尤應(yīng)注意；,29,3）避免過(guò)度勞累，SLE患者急性期和病情活動(dòng)期要臥床休息； 4）避免精神創(chuàng)

14、傷，受涼感冒及其他感染； 5）增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。,30,2、糖皮質(zhì)激素治療是SLE的首選方法： 1）治療原則為早期、足量和持續(xù)用藥； 2）劑量：輕癥－強(qiáng)的松20-40mg/d 中等－強(qiáng)的松60-80mg/d 重癥－強(qiáng)的松大于80mg/d，必要 時(shí)可以用沖擊療法，1g/d，連用3天后改為常規(guī)用量。,

15、31,3）觀察療效：如皮質(zhì)激素初量足夠，則1-2天內(nèi)急性癥狀即可得到良好控制。皮質(zhì)激素治療后最快消退的癥狀是發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和漿膜炎。 4）穩(wěn)定控制2-3周病情得到最大限度的控制后才可以逐漸減量，減量指標(biāo)主要是臨床癥狀的改善和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化。,32,與病情穩(wěn)定或活動(dòng)有關(guān)的常用指標(biāo)有： ANA、A-dsDNA-Ab、C3、C4、ESR、血尿常規(guī)。 5） 預(yù)防和及時(shí)處理皮質(zhì)激素的副作用。,33

16、,3、免疫抑制劑：有腎臟損傷較明顯，及時(shí)加用免疫抑制劑, 常用環(huán)磷酰胺：800mg每月一次或600mg每周一次。 4、抗瘧藥：氯喹或羥基氯喹。 5、雷公騰多甙和昆明山海棠。,34,DLE和SCLE： 口服氯喹、沙立度胺、雷公藤多甙、昆明山海棠，必要時(shí)可以口服強(qiáng)的松20-40mg/d，局部用糖皮質(zhì)激素藥膏。,35,系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療,36,概 念,系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多

17、器官受累的全身性自身免疫病。 * 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多系統(tǒng)損害。 * 血清中有多種自身抗體。 * 患病率為40～70/10萬(wàn)人，男女之比 為1:9～13。發(fā)病高峰為生育期。,37,發(fā)病原因,１、感染因素：細(xì)菌、病毒等２、自身免疫紊亂３、環(huán)境因素：如紫外線、化學(xué)物質(zhì)４、遺傳因素５、性激素失調(diào),38,與SLE相關(guān)的環(huán)境因子,肯定有關(guān)的： 紫外線、感染（細(xì)菌，病毒）很可能有關(guān)的：

18、 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑 (含芳香族胺) 、 其他芳香族胺 食 物：含補(bǔ)骨脂素的（芹菜，無(wú)花果，歐芹，防風(fēng)） 含聯(lián)胺基團(tuán)的（蘑菇，煙熏食物） 含L-刀豆素的（苜蓿，豆莢類） 精神因素：心理壓力可能有關(guān)的： 煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺），氯化乙

19、烯， 石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接種,,,39,,遺傳因素與SLE的關(guān)系,1. 家族發(fā)病的傾向2. 同卵雙生子SLE患病率25-70%3. 異卵雙生子SLE患病率1-3%4. HLA、TCR基因參與 * 普通人群40-50/10萬(wàn)人,40,與SLE相關(guān)的基因,1. HLA-I： HLA-DQa , DQb, DQW5,6

20、 (與自身抗體有關(guān)）2. HLA-II： HLA-DR2 , HLA-DR33. HLA-III: C1、 C1q、C1r/s、C4、C2缺乏， TNF-a表達(dá)減低4. TCR: Vb2,75. 自身免疫基因：？,,,,41,SLE的細(xì)胞免疫異常,1. Th2活化增強(qiáng)(IL6

21、, IL10增加) 致體液免疫增強(qiáng)2. Th1活化減低(IL6, ZFN 減少) 致細(xì)胞免疫增強(qiáng)3. CD4+ CD45RO+細(xì)胞減少4. CD4- CD8- T細(xì)胞減少5. B細(xì)胞功能亢進(jìn)： CD5+ B細(xì)胞增加,,,42,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)

22、病機(jī)制,免疫系統(tǒng),遺傳,環(huán)境因素,體液免疫,自身免疫異常,抗原,性激素,細(xì)胞免疫,T抑制細(xì)胞T輔助細(xì)胞,“失能”,細(xì)胞因子,B細(xì)胞,自身抗體產(chǎn)生,免疫復(fù)合物形成,SLE發(fā)病,,,,,,,,43,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn),疲勞發(fā)熱消瘦關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛皮膚損害光過(guò)敏黏膜損害脫發(fā)胸膜炎肺損害心包炎,,,,癥 狀 發(fā)病時(shí) (%) 病程中(%),6536204

23、4775329212716713,908060638578585271301423,44,雷諾現(xiàn)象血小板減少心肌炎血管炎腎損害腎病綜合征中樞神經(jīng)受損胃腸道病變胰腺炎淋巴結(jié)腫大肌炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn),,,,癥 狀 發(fā)病時(shí) (%) 病程中(%),33212338524181163,606356741154

24、452323,45,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體,抗 體 敏感性（%） 特異性（%）,抗核抗體 (ANA)dsDNA抗體組蛋白抗體核蛋白抗體Sm抗體 U1-RNP抗體SS-A (Ro) 抗體SS-B (La) 抗體磷脂抗體類風(fēng)濕因子PCNA抗體膜DNA抗體核小體抗體抗端粒酶抗體,809550509987-94704075

25、3095979287,,,,997030-8058255025-351520-40255808571,46,,SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997),1、頰部紅斑2、盤(pán)狀紅斑3、光過(guò)敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎： 胸膜炎或心包炎7、腎損害： 尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)異常：

26、溶貧或白細(xì)胞<4000/mm3 或淋巴細(xì)胞<1500或血小板< 103/mm310、免疫學(xué)異常： dsDNA抗體+或抗心磷脂抗體+ 或Sm抗體+11、抗核抗體陽(yáng)性,,,* 以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽(yáng)性者可診斷。 敏感性9

27、7％ 、特異性89％,47,狼瘡活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn),1、關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎2、實(shí)驗(yàn)室檢查異常 LE細(xì)胞陽(yáng)性 白細(xì)胞5 RBC/高倍視野,,,,判斷標(biāo)準(zhǔn),定 義,48,WHO狼瘡腎炎分類標(biāo)準(zhǔn) (1989),I類 正常 a 無(wú)改變（以所有方法檢查）

28、 b 光鏡正常，但電鏡或免疫熒光檢查有沉積II類 單純系膜性腎炎 a 系膜增寬和/或輕度細(xì)胞增生；b 中度細(xì)胞增生III類 局灶性腎炎 A 局灶節(jié)段性腎炎 a“活動(dòng)性”壞死性病變；b “活動(dòng)性”及硬化性病變 B 局灶增殖性腎炎 a“活動(dòng)性”壞死性病變；b “活動(dòng)性”及

29、硬化性病變IV類 彌漫增殖性腎炎 a 無(wú)節(jié)段性病變；b 有“活動(dòng)性”壞死性病變 c 有“活動(dòng)性”及硬化性病變；d 有硬化性病變V類 彌漫性膜性腎病 a 單純膜性腎??；b 伴II型病變 c 伴III型病變； d 伴IV型病變VI類 進(jìn)展性硬化性腎炎

30、 (148例腎穿結(jié)果),49,SLE誤診的原因,1. 相關(guān)知識(shí)較少及警惕性不足2. 不典型病例. 如RA-like，ITP-like。3. 忽視病史及非特異性化驗(yàn). 如口腔潰瘍，C3，血小板減少4. 過(guò)多依賴實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。 如ANA,,,50,51,52,53,54,55,56,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原則,1、早期治療2、方案及劑量個(gè)體化3、聯(lián)合治療4、病人

31、教育,57,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法,1、非甾體抗炎藥2、抗瘧藥3、糖皮質(zhì)激素4、免疫抑制劑5、免疫凈化6、干細(xì)胞移植7、基因治療8、中藥治療9、其他,雙氯酚酸、布洛芬、扶他林、奧濕克羥氯喹、氯喹強(qiáng)的松、氫化考的松、甲強(qiáng)龍環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、FK506、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿血漿置換、雙濾過(guò)法、免疫吸附法外周血干細(xì)胞移植IL11等雷公藤等達(dá)那唑、溴隱亭、免疫球

32、蛋白,,,58,SLE治療的藥物選擇,發(fā)熱漿膜炎關(guān)節(jié)炎皮損肌炎腎炎血管炎神經(jīng)精神癥狀心肌炎狼瘡肺炎血液系統(tǒng) 溶血性貧血 血小板減少脾腫大淋巴結(jié)腫大,+ + +———————————,——++——————————,+ + + + + + + + + + + +— +,————— + + + + + +

33、 +——,,,,NSAIDs 抗瘧藥 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑,+ 有指征； —無(wú)指征；,59,SLE治療方案的選擇,1. 氯喹/羥氯喹：0.25/0.2 Bid。適于輕癥患者2. 氯喹/羥氯喹+NSAID：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉 癥狀者3. 激素：15-40mg, qd。漸減量。全身癥狀重，

34、 但無(wú)臟器受損者。4. 激素+免疫抑制劑： 強(qiáng)的松：15-80mg, qd。漸減量。 環(huán)磷酰胺：200-800mg 靜滴, 2-4周5. 新型免疫抑制劑： 驍悉 0.5g, Tid；愛(ài)若華 10-20mg, Bid6. 免疫凈化及干細(xì)胞移植7. 試驗(yàn)治療：多肽、單抗、細(xì)胞疫苗、DHEA,,,60,SLE治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用,傳

35、統(tǒng)用法： 200-800mg靜滴，2-4周一次； 100mg，口服，1次/日。小沖擊： 400mg靜滴， 2周一次，連續(xù)3月后改 4周一次，連續(xù)3月，每2月一次。,,,(1) 出血性膀胱炎很少發(fā)生（~1%），而國(guó)外達(dá)5-10%。 (2) 致癌：不肯定。本院尚無(wú)發(fā)生者。 (3) 惡心，脫發(fā)，白細(xì)胞減少。,61,驍悉（霉酚酸酯）,作用機(jī)理：通過(guò)其活性成份霉酚酸抑制三

36、磷酸鳥(niǎo)苷 形成，而影響DNA的合成。臨床應(yīng)用：SLE、狼瘡性腎炎、 IgA腎病、器官移植用 法：1.5g/d，2-3個(gè)月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個(gè) 月后可改維持量（0.75-1.0g/d）。 療效評(píng)價(jià)：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反應(yīng)相對(duì) 較少。 驍悉(1-1

37、.5g/d) +甲強(qiáng)龍(1g/d×) >CTX （0.75-1g/m2）+甲強(qiáng)龍 驍悉對(duì)難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、感染、白細(xì)胞減少、肝酶 升高。,62,SLE患者妊娠及圍產(chǎn)期激素的應(yīng)用,緩解期和穩(wěn)定期妊娠妊娠期發(fā)病分娩中分娩后,強(qiáng)的松 10mg/日增加強(qiáng)的松劑量

38、控制病情分娩時(shí)甲強(qiáng)龍60mg產(chǎn)后第二天甲強(qiáng)龍40mg，第三天恢復(fù)產(chǎn)前劑量，至少10mg/日維持6周,,妊娠和疾病狀態(tài),激素劑量,,,63,免疫凈化對(duì)難治性SLE治療作用的評(píng)價(jià),,,1. 療效： 免疫吸附和細(xì)胞清除治療對(duì)頑固性SLE有明 顯療效，副作用少。 2. 適應(yīng)癥：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥 (正規(guī)治療無(wú)效, 免疫球蛋 白明顯增高, 多種

39、自身抗體陽(yáng)性, 非晚期患 者, 無(wú)重要臟器受累等)。 3. 方法： 1次/W×4 - 8；或每日一次×3。 4. 聯(lián)合治療：聯(lián)合免疫抑制劑治療, 如CTX小沖擊， 既有近期療效，又可能取得遠(yuǎn)期的效果。

40、 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum

41、. 2000,64,多肽/疫苗類制劑,1. T細(xì)胞疫苗 已完成6例，效果良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。2. HLA-DR4/DR1多肽 對(duì)關(guān)節(jié)腫痛及晨僵效果良好, 患者耐受較好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J R

42、heum, 20003. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可緩解關(guān)節(jié)腫痛及晨僵,無(wú)明顯 不良反應(yīng)(肌注, 90-300mg, 1次/4周)。 Moreland, A & R, 19984. 非T細(xì)胞結(jié)合肽 (修飾型HLA-DRb1結(jié)