中國藥典衛(wèi)生學(xué)檢驗培訓(xùn)gmp對藥品質(zhì)量控制與質(zhì)量管理驗的理念

1、簡述GMP對藥品質(zhì)量控制及檢驗實驗室管理,四川食品藥品檢驗所2010年4月,管理要求和技術(shù)要求,管理要求：組織、質(zhì)量體系、文件控制、 檢驗的分包（委托檢驗）、服務(wù)和供應(yīng)品的采購、抱怨、不符合檢驗工作的控制、糾正措施、預(yù)防措施、記錄的控制、內(nèi)部審核、管理評審技術(shù)要求：總則、人員、設(shè)施和環(huán)境條件、檢驗方法與方法的確認、儀器設(shè)備及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、檢驗的溯源、抽樣、檢驗樣品的處置、檢驗結(jié)果的質(zhì)量保證、結(jié)果報告

2、,管理要求-組織（一）,藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應(yīng)符合法律、法規(guī)及法定監(jiān)督管理部門的要求，確保藥品檢驗質(zhì)量。明確職、權(quán)、責(zé)。,管理要求-組織（一）,職責(zé)主要包括：1、制定和修訂檢驗操作規(guī)程；2、制定并執(zhí)行檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、滴定液、檢定菌、實驗動物等管理辦法；3、對物料、中間產(chǎn)品和成品進行檢驗、留洋，并出具檢驗報告；4、監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的塵埃粒數(shù)和微生物數(shù)；5、監(jiān)測制藥用水的質(zhì)量；6、對

3、原料、中檢產(chǎn)品及成品進行留樣觀察及穩(wěn)定性試驗，并出具留樣測試報告及總結(jié)報告。,管理要求-組織（一）,實驗室應(yīng)配備技術(shù)負責(zé)人和質(zhì)量負責(zé)人，并指定技術(shù)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、檢驗報告書審核簽字人等關(guān)鍵管理人員的代理人。,管理要求-組織（一）,實驗室應(yīng)配備一定數(shù)量的、與藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)藥品的規(guī)模、品種相適應(yīng)的具有專業(yè)知識的管理人員和檢驗人員。,管理要求-質(zhì)量體系（二）,質(zhì)量體系包括實施質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)（含職責(zé)）、程序、過程和資源。建立質(zhì)量

4、體系文件，主要由質(zhì)量手冊、程序文件和作業(yè)指定書、質(zhì)量記錄等質(zhì)量文件構(gòu)成。有措施保證質(zhì)量體系文件的有效實施和維持。,管理要求-文件控制（三）,質(zhì)量體系文件是實驗室檢驗工作的依據(jù)，是實驗室內(nèi)部的法規(guī)性文件。有三個特點：法規(guī)性、唯一性和適用性。,管理要求-文件控制（三）,質(zhì)量體系文件的編寫遵循三個原則：系統(tǒng)協(xié)調(diào)的原則、科學(xué)合理的原則、可操作實施的原則。,管理要求-文件控制（三）,質(zhì)量體系文件清單發(fā)布應(yīng)確保內(nèi)容：1、在實驗室各相關(guān)作業(yè)場所，都

5、能得到相應(yīng)文件的授權(quán)版本；2、定期審查文件，必要時進行修訂，以保證質(zhì)量體系文件的持續(xù)適用和滿足適用的要求；3、及時撤出無效或作廢文件，防止誤用；4、因存檔而保留的作廢文件應(yīng)有明確的標(biāo)記。,管理要求-文件控制（三）,實驗室制定的文件應(yīng)有唯一性標(biāo)識。唯一性標(biāo)識包括制（修）訂日期、修訂標(biāo)識、頁碼、總頁數(shù)和制定人、修訂人、批準(zhǔn)人等內(nèi)容。文件變更應(yīng)由原審查人進行審查和批準(zhǔn)。,管理要求-檢驗的分包（四）,檢驗分包是指實驗室由技術(shù)、設(shè)備等原因

6、，需將檢驗一部分委托本實驗室以外的其他實驗室（符合合格的分包方）進行。分包計劃呈報所在生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責(zé)人，經(jīng)批準(zhǔn)后方可分包。實驗室在分包前應(yīng)對分包方進行審計，應(yīng)確保并證實分包方有能力完成分包任務(wù)。,中國藥品生物制品檢定所,13,管理要求-服務(wù)和供應(yīng)品的采購（五）,保證所采購的服務(wù)和供應(yīng)品的質(zhì)量。采購文件在發(fā)出之前，技術(shù)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量負責(zé)人審查，技術(shù)負責(zé)人批準(zhǔn)。應(yīng)對影響檢測質(zhì)量的重要服務(wù)和供應(yīng)品的供應(yīng)商進行評估，并保證評估的記錄和

7、獲批準(zhǔn)的供應(yīng)商名錄。,中國藥品生物制品檢定所,14,管理要求-抱怨（六）,實驗室來自各方面的抱怨，在其質(zhì)量文件或程序中，應(yīng)規(guī)定抱怨處理程序，應(yīng)對抱怨予以記錄，認真對待，正確處理。,中國藥品生物制品檢定所,15,管理要求-不符合檢驗工作的控制（七),指檢驗工作的任何方面或工作的結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)、程序等有關(guān)要求。實驗室應(yīng)實施既定的政策和程序?qū)Σ环蠙z驗工作進行有效的控制。,中國藥品生物制品檢定所,16,管理要求-糾正措施（八）,實驗室應(yīng)制定政

8、策和程序，當(dāng)出現(xiàn)不符合或偏離質(zhì)量體系及技術(shù)運作中的政策和程序時，立即實施糾正措施。糾正措施的原因分析糾正措施的選擇與實施糾正措施的監(jiān)控附加審核,中國藥品生物制品檢定所,17,管理要求-預(yù)防措施（九）,事先主動確定改進工作的過程。包括措施的啟動和控制，以確保其有效性。,管理要求-記錄的控制（十）,實驗室應(yīng)對記錄進行控制管理，包括記錄的識別、收集、索引、存取、存檔、維護、清理的程序。實驗室應(yīng)有程序保護和備份以電子形式存檔的記錄，并

9、防止未經(jīng)授權(quán)的侵入或修改。記錄的分類：管理記錄和技術(shù)記錄控制在各種載體上的記錄，包括書面、計算機存儲或電子介質(zhì)等，所有記錄應(yīng)予安全保護和保密。所有記錄應(yīng)清晰明了并歸檔保存，存放在適宜的環(huán)境中。,管理要求-內(nèi)部審核（十一）,實驗室應(yīng)根據(jù)預(yù)定的計劃和程序，定期進行內(nèi)部審核，以驗證實驗室運作持續(xù)符合質(zhì)量體系的要求。內(nèi)審應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)和具有資格的內(nèi)審員來執(zhí)行，內(nèi)審員應(yīng)獨立于被審核的活動。內(nèi)審的步驟為：審核策劃、審核實施、審核報告和跟蹤審

10、核。內(nèi)部審核的范圍可以是針對全部或局部項目。當(dāng)內(nèi)部審核中發(fā)現(xiàn)問題時，應(yīng)采取糾正措施或緊急措施。,管理要求-管理評審（十二）,管理評審是對管理體系的適用性、有效性作定期的評審，使之得到不斷改進與完善，以保證管理體系持續(xù)適用與有效運行。,實驗室-人員,檢驗實驗室應(yīng)保證所有操作專門設(shè)備（氣相色譜議、高效液相色譜儀、顯微鏡、集菌器等）、從事檢驗、數(shù)據(jù)復(fù)核與簽發(fā)報告人員的能力。對從事特定工作（如高壓滅菌）的人員，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的教育、培訓(xùn)、經(jīng)驗和

11、技能進行資格確認。應(yīng)制定實驗人員的技能目標(biāo)和教育培訓(xùn)計劃等。,實驗室-設(shè)施和環(huán)境條件,設(shè)施和環(huán)境條件：實驗室的環(huán)境條件應(yīng)能滿足檢驗工作的需要，實驗室的設(shè)施、檢驗場地等應(yīng)便于檢驗工作的正常運行且不應(yīng)對人員健康、安全構(gòu)成危害；檢驗場所環(huán)境條件符合檢驗要求。,無菌/微生物限度檢查,,,,,,圖25 藥品食品生產(chǎn)過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié),圖26 藥品食品微生物檢查過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié),污染微生物的來源,微生物實驗室保障系統(tǒng),實

12、驗室的建設(shè)： 藥品檢驗用微生物實驗室的建設(shè)方面目前缺乏系統(tǒng)研究，不能簡單照搬工廠GMP車間的建設(shè)要求或其他行業(yè)要求，應(yīng)在滿足GLP要求的原則下，結(jié)合藥品微生物檢驗任務(wù)的需要合理規(guī)劃。實驗室管理規(guī)范： 一個實驗室達標(biāo)與否，以及是否正常運行，更主要地依賴于嚴(yán)格的管理規(guī)范，這不僅是保證檢驗質(zhì)量的要求，也是目前實驗室認證認可的主要要求。標(biāo)準(zhǔn)化研究與發(fā)展 人、機、物料和環(huán)境,實驗室改造示例：原布局圖,,實驗室改造示例：擬定布

13、局圖,實驗室改造示例：建議布局圖1,實驗室改造示例：建議布局圖2,實驗室的建設(shè)（硬件）,潔凈實驗條件有效性：整體10000級、局部100級。安全性：保護樣品、人員和環(huán)境?？刹僮餍裕悍奖?、快捷、順暢。潔凈實驗條件的維護、驗證陽性菌實驗室達到P2生物安全標(biāo)準(zhǔn),實驗室的建設(shè)（軟件）,中檢所抗生素室微生物實驗室質(zhì)量管理體系編寫說明及批準(zhǔn)頁1 實驗室概況1.1 實驗室簡介 1.2 實驗室通訊資料 1.3 實驗室認可項目/參

14、數(shù)表1.4 實驗室平面圖及功能區(qū)域 1.5 儀器設(shè)備總覽1.6 常備試劑耗材一覽表1.7 實驗室發(fā)展目標(biāo)2 管理規(guī)范2.1 安全管理2.2 業(yè)務(wù)流程2.3 人員管理（6個SOP）2.4 樣品管理（3個SOP）3 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3.1 檢驗工作SOP（13個）3.2 儀器操作SOP（30個）3.3 實驗記錄SOP（9個）4 實驗室保障4.1 實驗室設(shè)施、設(shè)備及消耗品

15、供應(yīng)商確定原則4.2 實驗室設(shè)施服務(wù)商4.3 實驗設(shè)備供應(yīng)商4.4 實驗室消耗品供應(yīng)商,實驗室-檢驗方法與方法的確認,檢驗方法與方法的確認：檢驗實驗室應(yīng)采取適宜的方法和程序控制檢驗全過程（抽樣、樣品處置、運輸、存儲和檢驗）；檢驗方法的選擇（法定標(biāo)準(zhǔn)、實驗室制定的方法、新的檢驗方法）；檢驗方法的驗證。,實驗室-儀器設(shè)備及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),儀器設(shè)備及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：實驗室使用儀器設(shè)備的種類、數(shù)量、各種參數(shù)應(yīng)滿足承擔(dān)的檢驗的需要；儀器應(yīng)有

16、專人管理，定期校驗檢定，儀器設(shè)備的使用日期、狀態(tài)與使用人簽名的記錄等；實驗室應(yīng)有專人負責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理。,實驗室-檢驗的溯源,用于檢驗的所有設(shè)備及對檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性與有效性有顯著影響的輔助設(shè)備在投入使用前應(yīng)進行校準(zhǔn)；應(yīng)制定校準(zhǔn)計劃和程序；以確保實驗室的測量可追溯到已有國家計量基準(zhǔn)。,微生物溯源調(diào)查,1、是不是微生物？ 2、是什么微生物？ 3、微生物來自哪里？參見：《FTIR法用于藥品檢出菌與藥品微生物檢驗潔凈室環(huán)境菌

17、的相似性考 察》《藥學(xué)學(xué)報》，2007，42（11）：1189～1194 《判斷無菌檢查陽性結(jié)果有效性的實驗探討》《藥物分析雜志》， 2008， 28（05）：66～71,1、是不是微生物？,（1）、液體培養(yǎng)基渾濁 物理變化？化學(xué)變化？生物學(xué)變化？（2）、平板上的菌落 瓊脂表面、瓊脂中、瓊脂和平皿夾層 菌落or藥渣？,菌落or藥渣？,菌落or藥渣？,經(jīng)60Coγ

18、射線大劑量照射再檢驗延長培養(yǎng)時間到7天重新劃線培養(yǎng)鏡檢,2、是什么微生物？,宏觀：生長形態(tài)微觀：鏡檢鑒定：生化鑒定（API、BD） 核酸鑒定（16sRNA、DNA） ……,3、微生物來自哪里？,相似性分析 同源性分析 脈沖場電泳（PFGE）、傅立葉紅外（FTIR）,欣弗事件,圖29 欣弗培養(yǎng)物,欣弗事件,肺炎克雷伯肺炎亞種,巨大芽孢桿菌,粘質(zhì)沙雷菌,圖30 欣弗培養(yǎng)物分離菌株鏡檢,欣

19、弗事件,頭狀葡萄球菌頭狀亞種（Staphylococcus capitis ssp capitis）溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）緩癥鏈球菌（Streptococcus mitis）科氏葡萄球菌科氏亞種（Staphylococcus cohnii ssp cohnii）藤黃微球菌（Micrococcus luteus）溶血葡萄球

20、菌（Staphylococcus haemolyticus）。,監(jiān)測到的環(huán)境菌株,欣弗事件,2月12日～3月16日共完成107批克林霉素磷酸酯注射液的無菌檢查，共發(fā)現(xiàn)7批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為6.5％），涉及4個生產(chǎn)企業(yè)。2月12日～4月5日共完成90批阿奇霉素注射液的無菌檢查，共發(fā)現(xiàn)3批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為3.3％），不合格品種涉及3個不同生產(chǎn)企業(yè)。,粉針劑無菌檢查示例：,1、無菌室清洗、浮游

21、菌監(jiān)測，收集回風(fēng)口浮游菌以備與樣品來源微生物比對；2、按無菌操作規(guī)程著裝、進場，以消毒液洗手，涼干，用酒精棉球搽手，涼干，在營養(yǎng)瓊脂平板表面壓按指印，以監(jiān)控手部帶入微生物；3、樣品瓶經(jīng)消毒液搽拭，100級條件下涼干，蓋口用酒精棉球搽拭、過火，搽過瓶蓋的棉球再在營養(yǎng)瓊脂平板搽拭，以監(jiān)控瓶蓋口可能污染的微生物；4、取一組兩聯(lián)濾器，一筒作為陰性對照，另一筒用于樣品檢查，以少量0.1％無菌蛋白胨溶液潤濕濾膜，抽干，每筒預(yù)加入0.1％無菌蛋

22、白胨溶液約50ml；5、取一支10ml一次性注射器，吸取5ml 0.9％生理鹽水趟洗后從排氣孔注入陰性對照筒，用同一注射器從同一容器中取5ml 0.9％生理鹽水，按無菌操作程序注射入樣品瓶中，充分振蕩、溶解，吸出藥液從排氣孔轉(zhuǎn)移至盛有50ml沖洗液的樣品檢查濾筒中；6、陰性對照筒和樣品檢查筒同法處理，濾過，以100ml/次每膜沖洗濾膜，各沖洗2次，抽干，取400ml裝量的培養(yǎng)基一瓶，陰性對照筒和樣品檢查筒各灌注100ml、按規(guī)定條件

23、培養(yǎng)，余下的200ml培養(yǎng)基在100級條件下重新密閉、移出無菌室置室溫條件下繼續(xù)觀察監(jiān)控。,實驗室-抽樣,抽樣：實驗室應(yīng)有相關(guān)抽樣規(guī)定和程序，對抽樣人員、抽樣步驟、抽樣方法、最終樣品的制作、抽樣工具及盛樣工具等做出具體規(guī)定；抽樣方法應(yīng)能保證樣品的代表性；抽樣量一般為檢驗用的3倍。,實驗室-檢驗樣品的處置,檢驗樣品的處置：檢驗樣品應(yīng)有唯一的標(biāo)識；實驗室接受樣品應(yīng)記錄；實驗室應(yīng)有程序和適當(dāng)?shù)脑O(shè)施避免檢驗樣品在存儲、處置和準(zhǔn)備過程中發(fā)生變質(zhì)、

24、丟失或污染；應(yīng)建立留樣制度與程序，留樣到期樣品報廢、銷毀的程序。,實驗室-檢驗結(jié)果的質(zhì)量保證,質(zhì)量保證是指從接收檢驗樣本起，到實驗室發(fā)出報告止，為確保實驗室最終報告結(jié)果的正確性所進行的全過程監(jiān)控，包括采取的各種行政和技術(shù)上的措施和方法。建立完善的質(zhì)量保證體系，明確分級責(zé)任制度，保證檢驗的準(zhǔn)確性和公正性。對檢驗過程的監(jiān)控應(yīng)有計劃并加以評審。,實驗室-結(jié)果報告,藥品檢驗結(jié)果以藥品報告書的形式出具；應(yīng)按檢驗標(biāo)準(zhǔn)要求準(zhǔn)確、清晰、明確地報告每一

25、項檢驗結(jié)果。檢驗報告書主要信息。當(dāng)需要對檢驗報告作出解釋時，還需要以下信息：1、檢驗方法的偏離、增添或刪節(jié)，及特殊檢驗條件的信息；2、必要時進行的解釋；3、特定方法的附加信息；4、當(dāng)檢驗報告包含了分包出具的檢測結(jié)果時，應(yīng)清晰標(biāo)明這些結(jié)果。,實驗室-結(jié)果報告,分包方的檢驗結(jié)果應(yīng)以書面方式報告。當(dāng)用電話、電傳或電子郵件方法轉(zhuǎn)送檢驗報告時，應(yīng)滿足程序文件規(guī)定要求。檢驗報告的格式應(yīng)設(shè)計為適用于藥品檢驗且標(biāo)準(zhǔn)化類型，并盡量減少誤用