中國藥典衛(wèi)生學檢驗培訓gmp對藥品質量控制與質量管理驗的理念

1、簡述GMP對藥品質量控制及檢驗實驗室管理,四川食品藥品檢驗所2010年4月,管理要求和技術要求,管理要求：組織、質量體系、文件控制、 檢驗的分包（委托檢驗）、服務和供應品的采購、抱怨、不符合檢驗工作的控制、糾正措施、預防措施、記錄的控制、內部審核、管理評審技術要求：總則、人員、設施和環(huán)境條件、檢驗方法與方法的確認、儀器設備及標準物質、檢驗的溯源、抽樣、檢驗樣品的處置、檢驗結果的質量保證、結果報告

2、,管理要求-組織（一）,藥品生產企業(yè)設置的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應符合法律、法規(guī)及法定監(jiān)督管理部門的要求，確保藥品檢驗質量。明確職、權、責。,管理要求-組織（一）,職責主要包括：1、制定和修訂檢驗操作規(guī)程；2、制定并執(zhí)行檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準物質、滴定液、檢定菌、實驗動物等管理辦法；3、對物料、中間產品和成品進行檢驗、留洋，并出具檢驗報告；4、監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的塵埃粒數和微生物數；5、監(jiān)測制藥用水的質量；6、對

3、原料、中檢產品及成品進行留樣觀察及穩(wěn)定性試驗，并出具留樣測試報告及總結報告。,管理要求-組織（一）,實驗室應配備技術負責人和質量負責人，并指定技術負責人、質量負責人、檢驗報告書審核簽字人等關鍵管理人員的代理人。,管理要求-組織（一）,實驗室應配備一定數量的、與藥品生產企業(yè)所生產藥品的規(guī)模、品種相適應的具有專業(yè)知識的管理人員和檢驗人員。,管理要求-質量體系（二）,質量體系包括實施質量管理所需的組織結構（含職責）、程序、過程和資源。建立質量

4、體系文件，主要由質量手冊、程序文件和作業(yè)指定書、質量記錄等質量文件構成。有措施保證質量體系文件的有效實施和維持。,管理要求-文件控制（三）,質量體系文件是實驗室檢驗工作的依據，是實驗室內部的法規(guī)性文件。有三個特點：法規(guī)性、唯一性和適用性。,管理要求-文件控制（三）,質量體系文件的編寫遵循三個原則：系統(tǒng)協(xié)調的原則、科學合理的原則、可操作實施的原則。,管理要求-文件控制（三）,質量體系文件清單發(fā)布應確保內容：1、在實驗室各相關作業(yè)場所，都

5、能得到相應文件的授權版本；2、定期審查文件，必要時進行修訂，以保證質量體系文件的持續(xù)適用和滿足適用的要求；3、及時撤出無效或作廢文件，防止誤用；4、因存檔而保留的作廢文件應有明確的標記。,管理要求-文件控制（三）,實驗室制定的文件應有唯一性標識。唯一性標識包括制（修）訂日期、修訂標識、頁碼、總頁數和制定人、修訂人、批準人等內容。文件變更應由原審查人進行審查和批準。,管理要求-檢驗的分包（四）,檢驗分包是指實驗室由技術、設備等原因

6、，需將檢驗一部分委托本實驗室以外的其他實驗室（符合合格的分包方）進行。分包計劃呈報所在生產企業(yè)相關負責人，經批準后方可分包。實驗室在分包前應對分包方進行審計，應確保并證實分包方有能力完成分包任務。,中國藥品生物制品檢定所,13,管理要求-服務和供應品的采購（五）,保證所采購的服務和供應品的質量。采購文件在發(fā)出之前，技術內容應經過質量負責人審查，技術負責人批準。應對影響檢測質量的重要服務和供應品的供應商進行評估，并保證評估的記錄和

7、獲批準的供應商名錄。,中國藥品生物制品檢定所,14,管理要求-抱怨（六）,實驗室來自各方面的抱怨，在其質量文件或程序中，應規(guī)定抱怨處理程序，應對抱怨予以記錄，認真對待，正確處理。,中國藥品生物制品檢定所,15,管理要求-不符合檢驗工作的控制（七),指檢驗工作的任何方面或工作的結果不符合標準、程序等有關要求。實驗室應實施既定的政策和程序對不符合檢驗工作進行有效的控制。,中國藥品生物制品檢定所,16,管理要求-糾正措施（八）,實驗室應制定政

8、策和程序，當出現不符合或偏離質量體系及技術運作中的政策和程序時，立即實施糾正措施。糾正措施的原因分析糾正措施的選擇與實施糾正措施的監(jiān)控附加審核,中國藥品生物制品檢定所,17,管理要求-預防措施（九）,事先主動確定改進工作的過程。包括措施的啟動和控制，以確保其有效性。,管理要求-記錄的控制（十）,實驗室應對記錄進行控制管理，包括記錄的識別、收集、索引、存取、存檔、維護、清理的程序。實驗室應有程序保護和備份以電子形式存檔的記錄，并

9、防止未經授權的侵入或修改。記錄的分類：管理記錄和技術記錄控制在各種載體上的記錄，包括書面、計算機存儲或電子介質等，所有記錄應予安全保護和保密。所有記錄應清晰明了并歸檔保存，存放在適宜的環(huán)境中。,管理要求-內部審核（十一）,實驗室應根據預定的計劃和程序，定期進行內部審核，以驗證實驗室運作持續(xù)符合質量體系的要求。內審應由經過培訓和具有資格的內審員來執(zhí)行，內審員應獨立于被審核的活動。內審的步驟為：審核策劃、審核實施、審核報告和跟蹤審

10、核。內部審核的范圍可以是針對全部或局部項目。當內部審核中發(fā)現問題時，應采取糾正措施或緊急措施。,管理要求-管理評審（十二）,管理評審是對管理體系的適用性、有效性作定期的評審，使之得到不斷改進與完善，以保證管理體系持續(xù)適用與有效運行。,實驗室-人員,檢驗實驗室應保證所有操作專門設備（氣相色譜議、高效液相色譜儀、顯微鏡、集菌器等）、從事檢驗、數據復核與簽發(fā)報告人員的能力。對從事特定工作（如高壓滅菌）的人員，應根據相應的教育、培訓、經驗和

11、技能進行資格確認。應制定實驗人員的技能目標和教育培訓計劃等。,實驗室-設施和環(huán)境條件,設施和環(huán)境條件：實驗室的環(huán)境條件應能滿足檢驗工作的需要，實驗室的設施、檢驗場地等應便于檢驗工作的正常運行且不應對人員健康、安全構成危害；檢驗場所環(huán)境條件符合檢驗要求。,無菌/微生物限度檢查,,,,,,圖25 藥品食品生產過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié),圖26 藥品食品微生物檢查過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié),污染微生物的來源,微生物實驗室保障系統(tǒng),實

12、驗室的建設： 藥品檢驗用微生物實驗室的建設方面目前缺乏系統(tǒng)研究，不能簡單照搬工廠GMP車間的建設要求或其他行業(yè)要求，應在滿足GLP要求的原則下，結合藥品微生物檢驗任務的需要合理規(guī)劃。實驗室管理規(guī)范： 一個實驗室達標與否，以及是否正常運行，更主要地依賴于嚴格的管理規(guī)范，這不僅是保證檢驗質量的要求，也是目前實驗室認證認可的主要要求。標準化研究與發(fā)展 人、機、物料和環(huán)境,實驗室改造示例：原布局圖,,實驗室改造示例：擬定布

13、局圖,實驗室改造示例：建議布局圖1,實驗室改造示例：建議布局圖2,實驗室的建設（硬件）,潔凈實驗條件有效性：整體10000級、局部100級。安全性：保護樣品、人員和環(huán)境。可操作性：方便、快捷、順暢。潔凈實驗條件的維護、驗證陽性菌實驗室達到P2生物安全標準,實驗室的建設（軟件）,中檢所抗生素室微生物實驗室質量管理體系編寫說明及批準頁1 實驗室概況1.1 實驗室簡介 1.2 實驗室通訊資料 1.3 實驗室認可項目/參

14、數表1.4 實驗室平面圖及功能區(qū)域 1.5 儀器設備總覽1.6 常備試劑耗材一覽表1.7 實驗室發(fā)展目標2 管理規(guī)范2.1 安全管理2.2 業(yè)務流程2.3 人員管理（6個SOP）2.4 樣品管理（3個SOP）3 標準操作規(guī)程3.1 檢驗工作SOP（13個）3.2 儀器操作SOP（30個）3.3 實驗記錄SOP（9個）4 實驗室保障4.1 實驗室設施、設備及消耗品

15、供應商確定原則4.2 實驗室設施服務商4.3 實驗設備供應商4.4 實驗室消耗品供應商,實驗室-檢驗方法與方法的確認,檢驗方法與方法的確認：檢驗實驗室應采取適宜的方法和程序控制檢驗全過程（抽樣、樣品處置、運輸、存儲和檢驗）；檢驗方法的選擇（法定標準、實驗室制定的方法、新的檢驗方法）；檢驗方法的驗證。,實驗室-儀器設備及標準物質,儀器設備及標準物質：實驗室使用儀器設備的種類、數量、各種參數應滿足承擔的檢驗的需要；儀器應有

16、專人管理，定期校驗檢定，儀器設備的使用日期、狀態(tài)與使用人簽名的記錄等；實驗室應有專人負責標準物質的管理。,實驗室-檢驗的溯源,用于檢驗的所有設備及對檢驗結果的準確性與有效性有顯著影響的輔助設備在投入使用前應進行校準；應制定校準計劃和程序；以確保實驗室的測量可追溯到已有國家計量基準。,微生物溯源調查,1、是不是微生物？ 2、是什么微生物？ 3、微生物來自哪里？參見：《FTIR法用于藥品檢出菌與藥品微生物檢驗潔凈室環(huán)境菌

17、的相似性考 察》《藥學學報》，2007，42（11）：1189～1194 《判斷無菌檢查陽性結果有效性的實驗探討》《藥物分析雜志》， 2008， 28（05）：66～71,1、是不是微生物？,（1）、液體培養(yǎng)基渾濁 物理變化？化學變化？生物學變化？（2）、平板上的菌落 瓊脂表面、瓊脂中、瓊脂和平皿夾層 菌落or藥渣？,菌落or藥渣？,菌落or藥渣？,經60Coγ

18、射線大劑量照射再檢驗延長培養(yǎng)時間到7天重新劃線培養(yǎng)鏡檢,2、是什么微生物？,宏觀：生長形態(tài)微觀：鏡檢鑒定：生化鑒定（API、BD） 核酸鑒定（16sRNA、DNA） ……,3、微生物來自哪里？,相似性分析 同源性分析 脈沖場電泳（PFGE）、傅立葉紅外（FTIR）,欣弗事件,圖29 欣弗培養(yǎng)物,欣弗事件,肺炎克雷伯肺炎亞種,巨大芽孢桿菌,粘質沙雷菌,圖30 欣弗培養(yǎng)物分離菌株鏡檢,欣

19、弗事件,頭狀葡萄球菌頭狀亞種（Staphylococcus capitis ssp capitis）溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）緩癥鏈球菌（Streptococcus mitis）科氏葡萄球菌科氏亞種（Staphylococcus cohnii ssp cohnii）藤黃微球菌（Micrococcus luteus）溶血葡萄球

20、菌（Staphylococcus haemolyticus）。,監(jiān)測到的環(huán)境菌株,欣弗事件,2月12日～3月16日共完成107批克林霉素磷酸酯注射液的無菌檢查，共發(fā)現7批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為6.5％），涉及4個生產企業(yè)。2月12日～4月5日共完成90批阿奇霉素注射液的無菌檢查，共發(fā)現3批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為3.3％），不合格品種涉及3個不同生產企業(yè)。,粉針劑無菌檢查示例：,1、無菌室清洗、浮游

21、菌監(jiān)測，收集回風口浮游菌以備與樣品來源微生物比對；2、按無菌操作規(guī)程著裝、進場，以消毒液洗手，涼干，用酒精棉球搽手，涼干，在營養(yǎng)瓊脂平板表面壓按指印，以監(jiān)控手部帶入微生物；3、樣品瓶經消毒液搽拭，100級條件下涼干，蓋口用酒精棉球搽拭、過火，搽過瓶蓋的棉球再在營養(yǎng)瓊脂平板搽拭，以監(jiān)控瓶蓋口可能污染的微生物；4、取一組兩聯(lián)濾器，一筒作為陰性對照，另一筒用于樣品檢查，以少量0.1％無菌蛋白胨溶液潤濕濾膜，抽干，每筒預加入0.1％無菌蛋

22、白胨溶液約50ml；5、取一支10ml一次性注射器，吸取5ml 0.9％生理鹽水趟洗后從排氣孔注入陰性對照筒，用同一注射器從同一容器中取5ml 0.9％生理鹽水，按無菌操作程序注射入樣品瓶中，充分振蕩、溶解，吸出藥液從排氣孔轉移至盛有50ml沖洗液的樣品檢查濾筒中；6、陰性對照筒和樣品檢查筒同法處理，濾過，以100ml/次每膜沖洗濾膜，各沖洗2次，抽干，取400ml裝量的培養(yǎng)基一瓶，陰性對照筒和樣品檢查筒各灌注100ml、按規(guī)定條件

23、培養(yǎng)，余下的200ml培養(yǎng)基在100級條件下重新密閉、移出無菌室置室溫條件下繼續(xù)觀察監(jiān)控。,實驗室-抽樣,抽樣：實驗室應有相關抽樣規(guī)定和程序，對抽樣人員、抽樣步驟、抽樣方法、最終樣品的制作、抽樣工具及盛樣工具等做出具體規(guī)定；抽樣方法應能保證樣品的代表性；抽樣量一般為檢驗用的3倍。,實驗室-檢驗樣品的處置,檢驗樣品的處置：檢驗樣品應有唯一的標識；實驗室接受樣品應記錄；實驗室應有程序和適當的設施避免檢驗樣品在存儲、處置和準備過程中發(fā)生變質、

24、丟失或污染；應建立留樣制度與程序，留樣到期樣品報廢、銷毀的程序。,實驗室-檢驗結果的質量保證,質量保證是指從接收檢驗樣本起，到實驗室發(fā)出報告止，為確保實驗室最終報告結果的正確性所進行的全過程監(jiān)控，包括采取的各種行政和技術上的措施和方法。建立完善的質量保證體系，明確分級責任制度，保證檢驗的準確性和公正性。對檢驗過程的監(jiān)控應有計劃并加以評審。,實驗室-結果報告,藥品檢驗結果以藥品報告書的形式出具；應按檢驗標準要求準確、清晰、明確地報告每一

25、項檢驗結果。檢驗報告書主要信息。當需要對檢驗報告作出解釋時，還需要以下信息：1、檢驗方法的偏離、增添或刪節(jié)，及特殊檢驗條件的信息；2、必要時進行的解釋；3、特定方法的附加信息；4、當檢驗報告包含了分包出具的檢測結果時，應清晰標明這些結果。,實驗室-結果報告,分包方的檢驗結果應以書面方式報告。當用電話、電傳或電子郵件方法轉送檢驗報告時，應滿足程序文件規(guī)定要求。檢驗報告的格式應設計為適用于藥品檢驗且標準化類型，并盡量減少誤用