高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求與實(shí)施策略

1、匯報(bào)人：2019年04月02日,高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求與實(shí)施策略,江蘇省藥物安全性評(píng)價(jià)中心,第一部分 生物學(xué)評(píng)價(jià),2,,心腦血管/骨科/眼科/假體等植/介入器械,CFDA 2014年發(fā)布和修訂的《關(guān) 于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的(43號(hào)公告)》,明確要求申請(qǐng)第二類，第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證時(shí)，注冊(cè)資料必須包括生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告ISO 10993 與患者直接或間接接觸的醫(yī)療器械需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià),3

2、,,評(píng)價(jià)報(bào)告與試驗(yàn)報(bào)告,4,,生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),ISO 10993 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)ISO/TR 15499-2012基于風(fēng)險(xiǎn)分析過程的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)用指南ISO/TR 37137-2014可吸收心血管植入物的生物學(xué)評(píng)價(jià),Use of InternationalStandard ISO10993-1ASTM標(biāo)準(zhǔn),GB/T 16886系列國食藥監(jiān)械 [2007]345號(hào)-醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南,5,,ISO10993與GB/

3、T16886關(guān)系,6,,生物相容性評(píng)價(jià)流程,劑量高到一定程度時(shí)，所有物質(zhì)都是有毒的，毒性風(fēng)險(xiǎn)與物質(zhì)性質(zhì)和劑量相關(guān)。,生物危害識(shí)別,生物風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),風(fēng)險(xiǎn)控制,風(fēng)險(xiǎn)受益分析,,,,,預(yù)期用途接觸性質(zhì)暴露評(píng)估危害描述生物試驗(yàn)材料表征文獻(xiàn)數(shù)據(jù)歷史數(shù)據(jù)生物試驗(yàn)全身毒性評(píng)價(jià)血液相容評(píng)價(jià)局部反應(yīng)評(píng)價(jià),7,,生物學(xué)危害識(shí)別,接觸類型：接觸分類接觸的組織類型接觸頻次接觸的最長時(shí)間器械預(yù)期用途：器械使用

4、手術(shù)過程器械的適應(yīng)癥和對(duì)周圍器官聯(lián)系,8,,生物學(xué)危害分類,短期危害:細(xì)胞毒性刺激致敏急性毒性、熱原溶血、凝血、血栓形成長期或特異性毒性:亞慢性或慢性毒性作用遺傳毒性生殖毒性(致畸)致癌(致腫瘤性)免疫毒性,9,,生物學(xué)危害識(shí)別實(shí)例,10,,生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)途徑,不進(jìn)行試驗(yàn),不與人體發(fā)生直接或間接接觸申報(bào)器械材料與市售器械的材料相同化學(xué)組成相同制造和滅菌過程相同與人體接觸情況相同申報(bào)器械材料所用材料有

5、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定所需的充分論證和/或臨床相關(guān)數(shù)據(jù)(化學(xué)和生物學(xué))有材料中所有化學(xué)物質(zhì)的充分毒理學(xué)數(shù)據(jù)這些數(shù)據(jù)適用于化學(xué)混合物(最終產(chǎn)品)數(shù)據(jù)與接觸劑量和途徑相關(guān),11,,生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),,材料表征,風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),生物試驗(yàn),參考文獻(xiàn),材料化學(xué)組成表面物理狀態(tài)降解產(chǎn)物和萃取/溶出物材料、文獻(xiàn)資料、體外、體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)測試結(jié)果與實(shí)際應(yīng)用關(guān)系,毒性學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)歷史經(jīng)驗(yàn)器械表面積與接受者身體大小的關(guān)系

6、浸提液制備條件劑量選擇,12,材料表征,材料化學(xué)表征的目的,識(shí)別化學(xué)危害/潛在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測材料的生物學(xué)反應(yīng)減少試驗(yàn),化學(xué)分析可以建立某種材料的浸提產(chǎn)物和可瀝濾物某種材料的成分固定，其浸提產(chǎn)物和可瀝濾物也應(yīng)該是可分析的通過化學(xué)表征中測定的材料可瀝濾物水平以判斷該材料是否符合建立的接觸限量(1 6886-17)判定毒理學(xué)等同性:擬使用材料具有的毒理學(xué)或生物學(xué)安全性不能低于臨床已確立的材料進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)定,材料的生物相容性取決于

7、材料的理化特性←通過材料表征和化學(xué)性能檢測確定材料的理化特性,13,,測試樣品的浸提,浸提方法浸提介質(zhì): 極性浸提與非極性浸提介質(zhì) 極性--水生理鹽水，不含血清的培養(yǎng)基 非極性--芝麻油， 棉籽油 其他浸提介質(zhì)-乙醇， DMSO (二甲基亞砜)，含血清的培養(yǎng)基 如果浸提液是用來血管內(nèi)注射的，可以只使用極性浸提浸提液應(yīng)立即使用(最晚要在兩個(gè)

8、小時(shí)之內(nèi)使用)并在使用前不作任何處理對(duì)浸提液性狀的描述應(yīng)被包含在報(bào)告中為什么要使用極性浸提與非極性浸提兩種方法?極性分子非極性分子相似相容原理:不同材料的親水/親油特性不同模擬人的體內(nèi)環(huán)境、體液等,14,,浸提制備條件,浸提樣品的準(zhǔn)備一ISO 10993-12浸提原則:為測定潛在的毒理學(xué)危害，浸提條件應(yīng)模擬或嚴(yán)于臨床使用條件，但不應(yīng)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)材料發(fā)生諸如融化、溶解或化學(xué)結(jié)構(gòu)改變等明顯變化怎么選?準(zhǔn)則1:采用模擬臨床條件

9、浸提，準(zhǔn)則2:加嚴(yán)浸提:使用材料能耐受的，而不致于使材料發(fā)生性質(zhì)上改變的浸提溫度與時(shí)間。浸提方法浸提比 材料厚度0.5 mm - 3cm2/1 mL 材料厚度>1.0 mm - 1. 25 cm2/mL 不規(guī)律形狀固體器械= 0. 2 g/mL 不規(guī)則形狀多孔器械e.g.薄膜= 0.1 g/mL面積無法得到(粉劑、泡沫材料、多孔表面等)，或依據(jù)

10、重量算出的量更多時(shí)使用重量有涂層或表面處理的材料應(yīng)盡量完整地試驗(yàn)，其他材料應(yīng)切成小片以便完整浸提,第二部分 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,16,,困惑:我的器械在上臨床之前要不要做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?,“臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)(結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求)和質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。”一GCP臨床前研究資料一般應(yīng)當(dāng)包括:申請(qǐng)

11、人對(duì)試驗(yàn)用醫(yī)療器械進(jìn)行的臨床前研究資料。例如，實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物試驗(yàn)等。一《第三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批服務(wù)指南》2017. 01臨床試驗(yàn)審批提交資料應(yīng)包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)總結(jié)，建議提供實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)情況。一《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》 前呼be

12、nch test ing,后應(yīng)clinical study,17,,動(dòng)物模型的選擇,與人體相近的動(dòng)物的生理解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)品特性、尺寸大小動(dòng)物習(xí)性預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)周期同類器械實(shí)驗(yàn)結(jié)果業(yè)內(nèi)共識(shí)的經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)、指南,多種動(dòng)物模型，根據(jù)如下因素合理選擇動(dòng)物模型的選擇應(yīng)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家證明合理,18,綿羊:心臟瓣膜，外周血管、眼科,整形外科/骨科,動(dòng)物模型的選擇,雞:肌腱修復(fù),犬:心血管器械，心臟電生理，心衰，泌尿，神精調(diào)節(jié),

13、兔子:一般植入影響(皮下/肌肉植入)，血管，整形外科，肌腱修復(fù),鼠:毒理學(xué)反應(yīng)，一般植入影響(皮下/肌肉植入),山羊:整形外科,神精調(diào)節(jié),豚鼠:毒理學(xué)反應(yīng)，:一 般植入影響(皮下/肌肉植入),豬:心血管器械，外周血管，心衰，創(chuàng)傷修復(fù),,,,,,,19,,實(shí)驗(yàn)方案的制定,試驗(yàn)方案的要素人員: Sponsor/ SD/ PI/ IACUC/QAU場地/設(shè)施實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)(背景→)研究目的/目標(biāo)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)/成功標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)Test Syst

14、ems: Group Design (入排標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析、組別設(shè)計(jì))動(dòng)物飼養(yǎng)Animal Husbandry(手術(shù))操作過程、隨訪過程和處死過程臨床健康觀察病理分析Gross Pathology, Histoprocessing and Histology Evaluation數(shù)據(jù)記錄和最終報(bào)告方案補(bǔ)充和偏離Amendment和DeviationQA的質(zhì)量保證,20,,實(shí)驗(yàn)?zāi)康?從兩個(gè)方面來考慮: 器械對(duì)人體作用

15、 人體的組織和系統(tǒng)會(huì)對(duì)植入的器械有怎樣的影響: 器械腐蝕、機(jī)械結(jié)構(gòu)改變普適要求:在使用人體進(jìn)行臨床分析之前使用動(dòng)物來衡量器械的安全有效性Safety and Eff icacy,以減少臨床風(fēng)險(xiǎn)從各個(gè)方面模擬臨床使用時(shí)的條件在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)已知的臨床風(fēng)險(xiǎn)作出評(píng)估器械可操作性:通過之前有相似器械經(jīng)驗(yàn)的，但是沒有此器械經(jīng)驗(yàn)的人來評(píng)估,21,,實(shí)驗(yàn)終點(diǎn),實(shí)驗(yàn)終點(diǎn):衡量實(shí)驗(yàn)是否成功的指標(biāo)臨床健康觀察不良事件病理學(xué)植入過程數(shù)

16、據(jù)安全性終點(diǎn)v.s. 有效性終點(diǎn)受益風(fēng)險(xiǎn)比,22,,受試品和對(duì)照品,對(duì)于受試品的要求對(duì)實(shí)驗(yàn)器械和對(duì)照器械的特性記錄實(shí)驗(yàn)器械應(yīng)是在能應(yīng)用在臨床上的最終狀態(tài)Final Clinical Design--lf you would I ike to use the result to submit巴實(shí)驗(yàn)用附屬器械(輸送系統(tǒng)等)應(yīng)指明 是否是已上市器械或是將來會(huì)與實(shí)驗(yàn)器械一起進(jìn)入市場 實(shí)驗(yàn)器械的標(biāo)簽是否會(huì)包含附屬

17、器械的使用方法是否要使用對(duì)照品?對(duì)照品最好選用已上市的/同類產(chǎn)品中相關(guān)特性較好的有時(shí)較難獲得相關(guān)特性可通過相關(guān)文獻(xiàn)/資料獲得,23,,隨訪中的觀察,觀察要點(diǎn) What to observe?動(dòng)物每兩天被觀察次，觀察 指標(biāo):與同籠的、鄰籠動(dòng)物和與飼養(yǎng)人員的互動(dòng)和交際食欲不正常的排泄生病或受傷的表征定期檢查心率、心電、血壓、呼吸速度觀察時(shí)間和頻率改變方案獸醫(yī)/SD特設(shè)的/臨時(shí)增加的要求,24,,隨訪中的觀察,血液

18、學(xué)分析觀察血細(xì)胞的增多、減少、被破壞等，了解動(dòng)物體內(nèi)炎癥、感染、過敏、血凝等情況不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血液學(xué)分析包括: 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)Standard Hemato logy (Complete Blood Count (CBC) ) 血清化學(xué)分析Serum Chemistry采血分析時(shí)間點(diǎn)血液樣本的保存要求,25,,非預(yù)期死亡,術(shù)中死亡死亡的詳細(xì)細(xì)節(jié)描述應(yīng)被記錄在該動(dòng)物的記錄中有資質(zhì)的病理學(xué)家根據(jù)方案中規(guī)定的

19、病理學(xué)分析方法對(duì)尸體進(jìn)行尸檢和病理分析尸體應(yīng)冷凍保存直到解剖動(dòng)物多被排掉，但事件會(huì)記錄在final report中提前處死人道終點(diǎn)告知發(fā)起者死亡的詳細(xì)細(xì)節(jié)應(yīng)被記錄在該動(dòng)物的記錄中根據(jù)方案中規(guī)定的方法對(duì)動(dòng)物進(jìn)行安樂死,26,,最終報(bào)告,最終報(bào)告應(yīng)由以下幾部分組成動(dòng)物健康報(bào)告Final Animal Hea Ith Report（獸醫(yī)出具）臨床病理報(bào)告大體病理報(bào)告組織病理學(xué)報(bào)告Histopathol ogy Rep