藥物化學(xué)南方醫(yī)科hap-2-2

1、三、羥基反應(yīng)▓ 概述1、糖與苷的羥基反應(yīng)包括：醚化、酯化、 縮醛（縮酮）化以及硼酸絡(luò)合反應(yīng)等。2、糖與苷中羥基的活潑順序?yàn)椋?半縮醛羥基 > 伯羥基 >C2-OH3、環(huán)狀椅式結(jié)構(gòu)中，e-OH比a-OH活潑。,,(一) 醚化反應(yīng)1、含甲醚化、三甲基硅醚化和三苯甲醚化等.2、甲醚化常用方法 ① Haworth法 ? 以硫酸二甲酯做試劑，在濃NaOH（30%）中進(jìn)行。 ? 本法不常用

2、,② Purdic法 ? 以碘甲烷做試劑，Ag2O做催化劑。? 比Haworth法甲醚化能力強(qiáng)。? 該法只能用于苷，不宜用于還原糖的甲醚化。? Kohn法 —改良的Purdic法 所用溶劑為DMF（二甲基甲酰胺），其甲醚化能力有所增強(qiáng)。,,,,,,③ Hakomori法（箱守法） ?以NaH與CH3I做試劑，二甲基亞砜（DMSO）做溶劑。 ? 反應(yīng)機(jī)理為：,,,? 優(yōu)點(diǎn)：一次反應(yīng)即可獲得全甲醚化產(chǎn)物，反應(yīng)速度大大

3、加快。 ? 該法甲醚化能力最強(qiáng)，后處理相對(duì)簡(jiǎn)單。 箱守法是最常用的甲醚化方法。 ? 缺點(diǎn)：NaH具有較強(qiáng)的還原能力，可能會(huì)使某些基團(tuán)發(fā)生還原反應(yīng)。,④ 重氮甲烷法（CH2N2） ※   樣品 + CH2N2 / Et2O + MeOH → 部分甲基化 ※  該法適合于含-COOH、-CHO的糖類 化合物的部分甲醚化過(guò)程。,,,3、三苯甲醚化,①使用三苯甲

4、氯在吡啶溶液中與糖及其苷進(jìn)行反應(yīng)，可制得三苯甲醚類化合物。 ② 本法可用于C6或C5伯羥基的保護(hù)，其脫除保護(hù)基也很方便，只要在HBr的醋酸溶液中室溫下放置即可。,,,,（二）?；磻?yīng)（酯化反應(yīng)）1、常用?；磻?yīng)：乙?；c甲苯磺?；?、不同羥基反應(yīng)活性： C1-OH > C6-OH 》C3最難3、磺酸酯水解時(shí)常引起羥基的構(gòu)型發(fā)生改變4、乙酰化反應(yīng)特點(diǎn)： ? 反應(yīng)條件：溶劑為醋酐，

5、 催化劑多為吡啶、氯化鋅等。,,? 室溫下放置即可得到全乙酰化產(chǎn)物。 ? 糖的乙酰化反應(yīng)沒(méi)有選擇性，但催化劑的不同對(duì)乙?；a(chǎn)物的端基異構(gòu)現(xiàn)象有影響。 5、?；磻?yīng)的作用： 判斷糖分子結(jié)構(gòu)上-OH數(shù)目、保護(hù)-OH等,,（三）縮醛化與縮酮化反應(yīng)1、概念：酮或醛在脫水劑存在下可與具有適當(dāng)空間位置的多元醇的二個(gè)羥基形成環(huán)狀縮酮或環(huán)狀縮醛的過(guò)程。2、常用的脫水劑： 礦酸、無(wú)水ZnCl2、

6、 無(wú)水CuSO4等 常用的多元醇：鄰二醇、1，3-二醇等,,3、酮類易與順鄰二醇羥基生成五元環(huán)狀物； 醛類易與1,3-二醇羥基生成六元環(huán)狀物。4、縮酮和縮醛衍生物性質(zhì)： 對(duì)堿穩(wěn)定，對(duì)酸不穩(wěn)定。5、縮酮和縮醛反應(yīng)的作用： ? 作為某些羥基的保護(hù)劑 ? 推測(cè)結(jié)構(gòu)中有無(wú)順鄰二醇羥基或 1,3-二醇羥基結(jié)構(gòu),,,,例如：制備3-O-甲基葡萄糖的反應(yīng)

7、,,,,6、丙酮與鄰二醇羥基生成的五元環(huán)狀縮酮稱為異丙叉衍生物，即丙酮加成物。? 游離糖在生成異丙叉衍生物過(guò)程中，其氧環(huán)的大小可根據(jù)需要發(fā)生改變。,,,,,◆ 當(dāng)糖具有順鄰-OH時(shí)，在生成異丙叉衍生物過(guò)程中吡喃糖結(jié)構(gòu)可保留,,,◆當(dāng)糖結(jié)構(gòu)中無(wú)順鄰-OH時(shí)，則在生成異丙叉衍生物過(guò)程中易轉(zhuǎn)變?yōu)檫秽墙Y(jié)構(gòu)。,,,,,7、糖與苯甲醛生成的六元環(huán)狀縮醛稱為苯甲叉衍生物。① 吡喃糖與與苯甲醛生成的苯甲叉衍生物有順式與反式兩種構(gòu)象，其

8、中順式還有O-內(nèi)位和H-內(nèi)位兩種存在方式。,,,,,順式（O-內(nèi)位）,順式（H-內(nèi)位）,4,6-O-苯甲叉-α-D-半乳吡喃糖甲苷,,,（四）硼酸的絡(luò)合反應(yīng)1、硼酸絡(luò)合反應(yīng)分二步進(jìn)行：,,,① 生成1：1的絡(luò)合物,（兩個(gè)羥基地位不適宜產(chǎn)生中性酯）,,②二個(gè)-OH位置適宜，則繼續(xù)生成2：1的螺環(huán)狀絡(luò)合物。,5、硼酸絡(luò)合反應(yīng)對(duì)二羥基位置的 空間要求⑴開鏈化合物：碳鏈上-OH越多，越易造成有利位置，越利于與硼酸的絡(luò)合。⑵環(huán)

9、上的二-OH：※ 芳環(huán)-OH —— 鄰位易，間、對(duì)位次之；※ 五元、六元脂環(huán)——順鄰二-OH易絡(luò)合， 反式鄰二-OH不作用。,※ α-羥酸（HO-C-COOH）可絡(luò)合[-COOH水化成-C(OH)3后再絡(luò)合]；※ β-羥酸無(wú)作用。6、糖及其苷類化合物與硼酸發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)的難易程度（從易到難）呋喃糖苷 > 五碳醛糖 > 六碳醛糖> 吡喃糖苷7、硼酸絡(luò)合反應(yīng)的應(yīng)用

10、① 酸堿中和滴定；②通過(guò)離子交換、電泳、硅膠等色譜方法進(jìn)行分離與鑒定。,,第四節(jié) 苷鍵的裂解一、酸催化水解反應(yīng)1、苷鍵性質(zhì)：苷鍵屬于半縮醛結(jié)構(gòu)，對(duì)堿穩(wěn)定，易為稀酸催化水解。2、酸催化水解常用試劑：水或稀醇3、酸催化水解常用催化劑：稀鹽酸、稀硫酸、乙酸與甲酸等。4、酸催化水解反應(yīng)機(jī)理：,,5、酸水解反應(yīng)規(guī)律：⑴ 不同苷原子，酸水解順序?yàn)椋?N > O > S > C （從易到難）,,⑵

11、呋喃糖苷較吡喃糖苷易水解⑶ 酮糖較醛糖易水解⑷ 吡喃糖苷中： 五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖 》糖醛酸（從易到難）⑸ 有氨基取代的糖較-OH糖難水解，-OH糖又較去氧糖難水解。,,,2,6-二去氧糖 > 2-去氧糖 >6-去氧糖 > 2-羥基糖 > 2-氨基糖（從易到難）⑹ 芳香屬苷較脂肪屬苷易水解。 酚苷（如蒽醌苷）> 醇苷（如萜、甾苷等）⑺ 苷元為

12、小基團(tuán)——橫鍵的苷鍵比豎鍵易水解，即e > a 苷元為大基團(tuán)——豎鍵的苷鍵比橫鍵易水解，即a > e,,⑻ 若N-苷處于酰胺或嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)中，因N原子已幾乎沒(méi)有堿性，該N-苷很難水解。,,,朱砂蓮苷,朱砂蓮素,6、酸水解催化反應(yīng)的應(yīng)用 ① 強(qiáng)酸條件下，苷水解后得到糖與苷元； ② 弱酸條件下，苷水解后得到糖與次級(jí)苷。 7、用甲醇水解的方法，可以確定糖在苷中 氧環(huán)的大小。

13、※  以甲醇對(duì)苷進(jìn)行水解，生成的是糖的甲苷（非游離的糖?。６秽吞羌总张c吡喃型糖 甲苷的色譜行為不同，可資辨別。,二、乙酰解反應(yīng)1．常用試劑：醋酐與酸2．反應(yīng)條件：一般在室溫下放置數(shù)天即可。3．反應(yīng)機(jī)理：與酸催化水解相似,,,4．反應(yīng)速率 ⑴.苷鍵鄰位有電負(fù)性強(qiáng)的基團(tuán)或苷鍵鄰位羥基能乙酰時(shí)，苷鍵裂解反應(yīng)變慢。 ⑵.β-苷鍵葡萄糖雙糖乙酰解速率(1→6) >> (1→4) >

14、(1→3) > (1→2) （從易到難）,,5、乙酰解反應(yīng)特點(diǎn)：① 反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便；② 可開裂部分苷鍵，得到單糖、低聚糖 及苷元的酰化物；③ 有時(shí)會(huì)發(fā)生糖的端基異構(gòu)化。,三、堿催化水解和β消除反應(yīng)1、一般苷鍵對(duì)稀堿是穩(wěn)定的，但某些特殊的苷如酯苷、酚苷、烯醇苷、β-吸電子基取代的苷則易為堿所水解。 2、反應(yīng)機(jī)理,,4、β-消除反應(yīng)： ①概念：苷鍵的β-位有吸電子基團(tuán)者，可

15、使苷元α-H活化，在堿液中與苷鍵起消除反應(yīng)而開裂苷鍵，此反應(yīng)被稱為β-消除反應(yīng)。②剝落反應(yīng)：在1→3或1→4連接的聚糖中，還原端的游離醛（或酮）能活化鄰位氫而與3-O-或4-O-苷鍵起消除反應(yīng)。這樣堿就能使多糖還原端的單糖逐個(gè)被剝落，對(duì)非還原端則無(wú)影響。,四、酶催化水解反應(yīng) 1、酶催化水解反應(yīng)特點(diǎn)： 反應(yīng)條件溫和，專屬性高。2、酶催化水解反應(yīng)的用途：（1）根據(jù)獲得的次級(jí)苷與低聚糖可以推測(cè) 苷元與糖、糖與糖

16、之間的連接關(guān)系；（2）可以獲知苷鍵的構(gòu)型；,（3）可獲得保持苷元結(jié)構(gòu)不變的真正苷元（即原苷元）。3、常用于苷鍵水解的酶：（1）苦杏苷酶：水解β-六碳醛糖苷鍵；（2）纖維素酶：水解β-葡萄糖苷鍵；（3）麥芽糖酶：水解α-葡萄糖苷鍵；（4）轉(zhuǎn)化糖酶：水解β-果糖苷鍵；（5）蝸牛酶： 只水解β-苷鍵。,4、大多數(shù)酶均為基團(tuán)特異性酶即同工酶◆ 少數(shù)酶的立體選擇性非常高，只能水解 某個(gè)化合物中的某個(gè)糖?！?目前使用的酶

17、大多是未提純的混合酶。5、pH值是影響酶解的一個(gè)重要因素6、在植物中苷與能水解該苷的酶往往是 共生的。,芥子苷,芥子苷酶,pH=7,pH=3-4,異硫氰酸酯,腈,五、過(guò)碘酸裂解反應(yīng)法 （Smith降解法）1、特點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和、易得到原苷元2、反應(yīng)試劑：過(guò)碘酸鈉（NaIO4） 與四氫硼鈉（NaBH4）3、反應(yīng)過(guò)程：分三步進(jìn)行（如下）,,①,②,③,,（縮醛結(jié)構(gòu)）,,,,,①IO

18、4-②BH4-③H+,①HCl②t-BuO-③H+,HOAc,20（S）原人參二醇,20（R）次皂苷,20（S）20（R）人參二醇,人參皂苷Rb1在不同條件下的水解情況,,,,4、C-苷類：很難用酸催化水解。,,Smith降解法,IO4-,連有一個(gè)醛基的苷元,,5、smith降解法的適用范圍：① 特別適合于那些苷元不穩(wěn)定的苷與C-苷的 苷鍵之裂解。,,②本法不能應(yīng)用于那些苷元上有鄰二醇羥基以及有易被氧化基團(tuán)存在的苷