2017年版easl乙肝管理指南解讀

1、2017年版乙型肝炎防治指南解讀,株洲市中心醫(yī)院感染內科龍云鑄,最大的亮點：乙肝自然史的更新,2017年4月19-23日，第51屆歐洲肝病年會在荷蘭阿姆斯特丹召開.本次會議上，發(fā)布了最新版的乙肝防治指南。距離上一版，時隔五年，這一次的指南來得似乎有點晚，但好貨永遠不會缺席，這次的指南匯集了2012年以來的最新研究成果。新版指南最引人注目的變化莫過于乙肝自然史的更新，這次概念的變化之大，甚至可以說有點顛覆性。新版指南取消了過去十幾

2、年來我們常說的乙肝自然史分期：免疫耐受期、免疫清除期、低復制期和再激活期。取而代之的是：HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性慢性乙型肝炎、HBeAg陰性慢性HBV感染、HBeAg陰性慢性乙型肝炎和HBsAg陰性期。,最大的亮點：乙肝自然史的更新,慢性HBV感染患者的自然史及評估,慢性HBV感染是一個動態(tài)過程，反映了HBV復制與宿主免疫應答之間的相互作用，并非所有慢性HBV感染均存在慢性肝炎（CHB）。慢性HBV感染自然史簡要

3、分為5期，考慮的因素包括：HBeAg，HBV DNA，轉氨酶(ALT)，肝臟炎癥的存在或缺失這個新分期命名最重要的依據(jù)就是兩個字：炎癥。沒有炎癥，定義為感染；有炎癥，則定義為慢性肝炎。簡單、直接、酸爽！炎癥如何來界定？除了肝功能，關鍵還是肝組織學的病理改變。 指南還特別強調了年齡在HBV感染轉歸和疾病進展中的重要作用。一個個體免疫功能是會隨著年齡的變化而變化的，所以一定要在一段時間內動態(tài)地看待一個具體的患者。,指南在下

4、自然史定義前，特別講了一段話：    However,despite this nomenclature, in a significant number of patients, a single determination of HBV replication markers as well as disease activity markers does not all

5、ow an immediate classification to one of the phases. Serial monitoring of serum HBeAg, HBV DNA and ALT levels is required in most instances but even after a complete assessment, some subjects fall into an

6、indeterminate grey area and management needs to be individualised.盡管這種命名可以描述大多數(shù)患者，單次測定HBV復制標志物，以及疾病活動標志物，并不能允許立即將患者分入其中的一期。完整評估后，需要連續(xù)監(jiān)測血清HBeAg，HBV DNA及ALT，一些患者可能分入不確定灰色區(qū)，需要個體化處置。慢性HBV感染分期并非一定序貫分期,這段話簡直就是神來之筆，凸顯了指南制

7、定者的嚴謹和實事求是。有時候強行要去定義某一個特定的患者是處于哪個時期，是有困難的，也不一定明智。一切因人、因時而改變，也許時間會證明一切。    而新版指南對于自然史的定義最重要的區(qū)別點在于不再提“免疫”二字。并非說和免疫沒有半毛錢關系，恰恰相反，沒有免疫，也就沒有肝炎。而是免疫耐受、免疫清除的概念已經掩蓋了許多真相，過去5年來的研究成果越來越挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的免疫耐受的觀點，It is ti

8、me to change!,一直以來，我們都持這樣一種觀念：圍生期和兒童期感染HBV，由于免疫系統(tǒng)不成熟，無法清除HBV，HBV感染得以持續(xù)而慢性化；而成人期感染HBV，由于免疫系統(tǒng)健全，所以90%可以自發(fā)性清除而表現(xiàn)為急性肝炎。這句話長久以來在肝炎界奉為圣經，沒什么人質疑。 但是，有一個難以解釋的現(xiàn)象就是：我們一直強調嬰幼兒出生24小時內必須借種乙肝疫苗，不論母親是否為HBsAg陽性。如果說HBsAg陽性母親所生的嬰幼兒

9、的免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟(defective)，而且可能在宮內已經感染了HBV，那么出生后接種HBV疫苗應該也沒有明顯的免疫應答，但事實上乙肝疫苗的母嬰阻斷成功率高達90%。這里顯然是一個悖論。,免疫耐受期是否真的耐受，這個疑問由來已久。首先判斷是否處于免疫耐受期，主要依據(jù)乙肝兩對半定量、高HBVDNA載量和持續(xù)肝功能正常，臨床上每個病人都做肝穿并不現(xiàn)實。這幾個指標沒有一個是免疫學指標，以此來推測免疫耐受難免粗糙，這僅僅是一個臨床判斷；

10、其次ALT/AST用來反映肝臟炎癥是否真的靠譜？按照免疫耐受期的說法，肝功能正常，肝臟組織學無明顯異常。然而，當肝活檢針一針進去，發(fā)現(xiàn)完全不是那么回事。F0期的患者僅10~30%，大部分患者都有不同程度的炎癥，少數(shù)患者甚至炎癥程度達到G4；所以近年來有學者不斷提出要修改降低ALT的正常下限。第三，肝功能正常就可以作為肝內沒有病毒特異性T細胞免疫應答的標志嗎？,實際上，早在上個世紀末，美國肝病免疫學家chisari教授就在Scienc

11、e上說過，90%的HBV病毒是通過細胞因子的非溶細胞機制清除的，而不是特異性T細胞免疫清除。（Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. Science.  1999 Apr 30;284(5415):825-829；被引用265次）通過過繼回輸HBV特異性T細胞，可以有效的清除病毒而不引起ALT升高也證實

12、了這一點。因此所謂的免疫耐受期這個群體，表面風平浪靜，實則暗流涌動如果說免疫耐受期其實并不耐受，證據(jù)何在？,新加坡的Antonio Bertoletti教授實在是個天才，敢冒天下的大不韙，向經典挑戰(zhàn)。他檢測了處于所謂免疫耐受期的青春期患者T細胞的功能和炎癥因子的表達，結果發(fā)現(xiàn)外周血T細胞并沒有表現(xiàn)出耐受的樣子，Th1細胞免疫應答是正常的。而且，盡管HBV特異性T細胞的功能確有受損，但它的數(shù)量和功能仍然高于所謂“免疫清除期”的成人

13、慢性乙型肝炎患者。接著，他又研究了HBsAg陽性母親的臍帶血T細胞免疫功能。結果發(fā)現(xiàn)天然免疫細胞和適應性免疫細胞都更加活化和成熟，對細菌的攻擊更為有效，這種現(xiàn)象稱為“訓練有素的免疫”。該研究表明圍生期HBV暴露的嬰兒并不存在免疫耐受，相反擁有更成熟的免疫系統(tǒng)，對某些細菌感染可以做出更加快速的反應。這兩項研究分別發(fā)表在2012年的Gastroenterology和2015年的Nature Communication上，有力地說明免疫

14、耐受其實是一廂情愿。,慢性乙肝的臨床進展與結局,慢乙肝相關肝硬化的發(fā)生率及影響因素,慢乙肝相關HCC的發(fā)生率及危險因素,抗病毒治療更積極,治療適應證,1. HBeAg陽性或陰性CHB定義為HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應接受治療（1/Ⅰ）。2. 代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBV DNA，不論ALT水平如

15、何，均需給予治療（1/Ⅰ）。3. HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應開始治療（1/Ⅱ-2）。4. HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學損害嚴重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。5. HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且

16、有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應證，可以給予治療（2/Ⅲ）。,與2012版EASL指南相比，2017版EASL指南對抗病毒治療適應證的描述變化不大，但相比AASLD、APASL及我國的指南，其治療適應證更為寬松，或者說治療更為積極。        從該指南的描述可以看出，其潛在的理由邏輯：對自然史偏后的階段或者說疾病更晚期的階段，或有疾病進展高危

17、因素者，則治療更為積極。,比如第一條，HBVDNA>2,000 IU/ml，ALT>正常值上限就應當治療，不考慮HBeAg陽性或是陰性。打個比喻，只要小鳥一冒頭，就得開槍射擊。甚至小鳥沒冒頭，也要考慮開槍，例如第4條。和國外的同行交流這個問題，他們的想法很直接：慢性乙型肝炎有藥吃，而如果發(fā)展到肝癌、肝衰竭就沒藥吃了。所以他們主張早點吃藥，哪怕終生吃藥。對于這個問題，我個人，可能其他同行，也都會有點保留意見。乙肝不象丙肝

18、有根治藥物，很難一槍就把鳥兒干掉，那既然如此，何不瞄準目標，選擇更恰當?shù)臅r機，提高命中率？也節(jié)省子彈？如何選擇最佳時機出手，這就是一個精準治療的問題了，涉及遺傳學、病毒學和免疫學，目前看來還很難，可用的指標不多，所以還得提高槍法。,對核苷類藥物（Nas）的推薦意見更清晰,本指南是首個包括替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)的指南。與2015版WHO指南相同，2017版EASL指南在對初治患者中使用核苷(酸)類藥物(NAs)治療時，推薦首選

19、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)或TAF單藥治療，且明確不建議使用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和替比夫定(TBV)。        而且在具體選用哪種NA治療時，對于>60歲、有腎功能損傷[尿白蛋白>30 mg 或者試紙測定中度尿蛋白、血磷<2.5 mg/dl、接受透析、估算腎小球濾過率(eGFR)<60 min

20、/(ml·1.73 m2)]、骨病(骨質疏松、脆性骨折病史，接受激素或其他影響骨密度藥物治療)等不利因素者，推薦選擇ETV或TAF(若之前有LAM暴露史，應優(yōu)先選擇TAF)。,對NAs停藥標準描述更清楚,HBsAg陰轉伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)是停藥標準;對于無肝硬化的HBeAg陽性CHB患者，HBeAg血清學轉換、HBV DNA陰性并鞏固治療1年以上，可停藥，但要進行停藥后監(jiān)測;對于無肝硬化的HBeAg陰性CHB患者，如果H

21、BV DNA轉陰3年以上、且能進行停藥后監(jiān)測，有些患者可停藥。,NA應答不佳及耐藥后的挽救治療,對于接受ETV或TDF/TAF長期治療、但HBV DNA不能完全抑制的應答不佳者，建議換用其他藥物或兩種藥物聯(lián)合治療。        對于發(fā)生耐藥者，其處理原則和其他指南基本相同。即對LAM、TBV和ETV耐藥者，換用TDF或TAF;對 ADV耐藥者且未使用

22、過LAM者可換用ETV或TDF或TAF，若同時有LAM耐藥者換用TDF或TAF，如HBV DNA下降到一定程度不再下降者加用ETV或換用ETV;對TDF或TAF耐藥者、且未使用過LAM者可換用ETV，若同時有LAM耐藥，則加用ETV;對多種藥物耐藥者，換用ETV和TDF或ETV和TAF聯(lián)合用藥。,Peg-IFNα療程及提前停藥標準推薦意見更明確,2017年版EASL指南對于聚乙二醇干擾素(Peg-IFNα)的推薦意見較2012年版指

23、南加也更明確和具體。        對于伴有中度以上炎癥壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB，可采用Peg-IFNα進行治療，推薦的基本療程為48周。但有研究顯示，延長至72或96周能提高療效。        對于HBeAg陽性CHB患者，治療到12周時，如果HBsAg定

24、量仍大于20000 IU/ml(HBV基因B、C型)或無任何下降(基因A、D型)，如果繼續(xù)治療，發(fā)生HBeAg血清學轉換的機會很低，故可以停藥;如果治療24周時，HBsAg定量水平仍大于20000 IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，繼續(xù)治療發(fā)生HBeAg血清學轉換的機會也很低，故可以停藥。       對于HBsAg陰性CHB(基因D型)患者，如果HBsA

25、g定量水平沒有任何下降、且HBV DNA下降幅度小于2 log10 IU/ml，提示發(fā)生應答的機會很小，可以停藥。,仍不推薦初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合用藥,本版指南不建議起始使用兩種高基因耐藥屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)聯(lián)合治療。        在引用和討論了各種NA聯(lián)合或序貫Peg-IFNα的研究結果后，本指南仍不推薦NA和Peg-IFNα起始聯(lián)合治療

26、、HBeAg陽性初治者短期使用NA后換用Peg-IFNα或長期使用NA再加用或換用Peg-IFNα。其理由是，這些方案的總體獲益人群比例過低，且增加了花費和副作用，因此應個體化權衡利弊。,特殊人群的治療推薦意見更明確,肝移植患者：為預防肝移植術后乙肝復發(fā)，建議所有HBV相關肝病等待肝移植的患者都應使用NA治療;推薦肝移植術后乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA聯(lián)合預防HBV復發(fā);對低復發(fā)危險的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA單

27、藥治療;而且指出，HBsAg陰性受者接受既往HBV感染(抗-HBc陽性)的供肝，存在HBV復發(fā)危險，故需要使用NA預防性治療。,透析和腎移植患者        對于接受血液透析和腎移植患者，建議進行HBV標志物篩查;對于HBsAg陽性的透析患者，需要給予ETV或TAF治療;對于HBsAg陽性的腎移植受者，需要給予ETV或TAF預防或治療;HBsAg

28、陰性、抗-HBc陽性者在腎移植術后需要監(jiān)測HBV感染。        化療和免疫抑制治療患者        對于準備接受化療或免疫抑制治療的患者，應該篩查HBV感染情況。對于HBsAg陽性者，應當給予ETV、TDF或TAF預防或治療。對于HBsAg陰性但抗-HBc陽性者

29、，如果其HBV再激活危險高，則應給予預防性治療。,妊娠女性        對于妊娠期抗病毒治療的推薦也更為明確和詳細。該指南建議在妊娠早期篩查HBsAg。對于近期有生育計劃的育齡期女性，如無進展性肝纖維化，可考慮至妊娠結束后開始治療。對于有進展性肝纖維化或肝硬化的妊娠女性，推薦使用TDF。對于妊娠前已開始TDF治療者，在妊娠期可以繼續(xù)治療;原來接受E