免疫耐受形成的機制

1、第十二章 免疫耐受,免疫耐受（Immunological tolerance）: 機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原表現(xiàn)為特異性無應答現(xiàn)象。 免疫缺陷：非特異性低應答或無應答狀態(tài)。,,,耐受原： ---引起免疫耐受的抗原。 自身組織抗原 ? 天然誘導耐受； 非自身抗原(如細菌、病毒、毒素、異種個體組織抗原等) ? 免疫原(刺激機體產(chǎn)生特異性 的免疫應

2、答) 耐受原(不刺激機體產(chǎn)生特異 性的免疫應答),,第一節(jié) 免疫耐受的研究歷史,1945年，0wen等人,觀察到異卵雙生小牛（遺傳基因不同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工誘導耐受(圖)； 1968年，Mithison, 誘導出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白（BSA,各種劑量反復注射）?成年小鼠?BSA+弗氏完全佐劑?不產(chǎn)生針對BSA的抗體。,,圖

3、12-1 誘導小鼠耐受示意圖,第二節(jié) 免疫耐受形成的機制 固有性免疫耐受 中樞性免疫耐受 外周性免疫耐受,,一、固有性免疫耐受 --- 兩種機制： A. 吞噬細胞缺乏識別自身抗原 的受體 B. NK細胞存在

4、抑制性受體,（一）吞噬細胞對自身抗原的耐受 甘露糖受體(吞噬細胞） ? 識別多糖(微生物)?殺死微生物； 不識別正常細胞（無相應多糖或被遮 蓋）?不殺傷正常哺乳動物細胞。 A.紅細胞衰老死亡?唾液酸結構消失?暴露N-已酰葡糖胺 ?被吞噬細胞識別吞噬 ； B.理化因素(如射線、藥物等) ? 細胞結構改變?被吞噬細胞識別,損傷變性的自身細胞。,,（二）NK細胞對自身抗原的耐

5、受 --- 存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細胞，不破壞正常細胞。 病毒感染細胞 ? KIR識別分子(如 MHC-I類分子)表達? ? 抑制性信號不足? ? NK細胞殺傷感染細胞。 自身NK細胞KIR表達? ? 自身免疫病。,二、中樞免疫耐受 指于中樞免疫器官（胸腺和骨髓），發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成的自身耐受。,A. 胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細胞 ? 陽性選擇

6、和陰性選擇 ? 識別自身抗原的未成熟T細胞凋亡。B. 骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細胞(表達mIgM的未成熟B細胞) ? 陰性選擇 ? 識別自身抗原的未成熟B細胞克隆消除或處于無反應性（anergic）狀態(tài)。,動物試驗證明： 胸腺及骨髓中的基質細胞功能缺陷 ? T、B細胞陽性或陰性選擇障礙 ? 自身反應性T、B淋巴細胞克隆清除? ? 自身免疫病。如： 重癥肌無力 --- 胸腺內(nèi)基質細胞缺陷,三、外周免疫耐受 指在外周

7、免疫器官，成熟的T和B淋巴細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。,產(chǎn)生機制可歸納為六個方面：1．克隆無反應性導致耐受2．活化誘導的細胞死亡導致耐受3．克隆忽視導致耐受4．免疫調節(jié)細胞所致耐受5．獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用6．新學說---危險模式假說的提出,1．克隆無反應性（clonal anergy）導致的耐受 指在某些情況下，T、B細胞雖然仍有與抗原反應的TCR或mIg表達，但對該抗原呈功能上無應答或低應答

8、狀態(tài)。,,（1） 成熟T細胞 ? 活化信號(兩種)之一缺乏? T細胞不活化，處于無反應狀態(tài)。舉例： A. 自身組織(外周)抗原濃度低 ? 刺激信號弱?T細胞不活化 B. APC表達協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常 ? 提供第二信號不足 C. 活化T細胞(自身反應性)表達CTLA ? 與B7分子結合 ? 抑制性信號 ? T細胞不活化,（2） 成熟B細胞 ? 缺少刺激信號 ?處于無反應狀態(tài)。

9、舉例： 自身反應性T細胞被清除或無功能?無第二信號刺激B細胞? B細胞的活化抑制。,2．活化誘導的細胞死亡（activation induced cell death, AICD）導致的耐受 FasL(自身反應性T細胞) + Fas(自身反應性B細胞) ? 啟動AICD ? 針對自身抗原的細胞消除。 動物實驗證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變, 引起自身免疫病。,3．克隆忽視（clonal ignora

10、nce）導致的耐受 “隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）? 不與免疫細胞接觸 ? 逃避免疫系統(tǒng)作用。,4．免疫調節(jié)細胞所致的耐受 調節(jié)性T細胞 ? 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性細胞因子 ? 抑制Th和CTL、B淋巴細胞的免疫應答。舉例： 淋巴細胞（CD25＋CD4＋T細胞，免疫耐 受小鼠）? 轉輸給正常小鼠 ? 引起對相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。,5．獨特型網(wǎng)絡的

11、致耐受作用可能機制為： ① 獨特型決定簇(B細胞)+抗獨特型抗體 ? B細胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制 ② 獨特型抗原決定簇(T細胞)+抗獨特型抗體? T細胞活化受抑制,6．新學說 --- 危險模式(danger model)假說的提出 認為機體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險信號。 危險信號可分為： 預存型(如甘露糖和線粒體) 誘導型(如熱休克蛋白) APCs ?