抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來哈爾濱肝病醫(yī)院

1、抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來,哈爾濱嵩山肝病醫(yī)院,蔡亮,,,,阻斷HBV復制減輕肝臟炎癥，壞死性病變改變患者的長期臨床預后（阻斷慢性纖化，預防PLC的發(fā)生，延長生存期，提高生命質量）,慢性乙肝的治療目標,治療慢性乙肝的誤區(qū),使HBsAg、抗HBc、抗HBe轉陰?；虔煼ǖ亩x、內涵和應用的認識?！叭堋彼幬?制劑的研發(fā)。,抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀的點評,基礎/臨床均有進展，但尚未突破。目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。對現(xiàn)有和即將進

2、入臨床應用的新藥要嚴格觀察、客觀平價、合理使用。中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強項。聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調節(jié)、保肝藥）是今后最關心的治療方案?；蛑委熆赡茏罱K解決慢性乙肝，但尚待時日。,,70年代－－降酶藥：降低ALT，退黃80年代－－?–干擾素：20－30％血清轉換90年代后期－－拉米呋啶：,乙肝治療藥物進展,－1年治療血清轉換率＝INF－大多數(shù)病人肝組織學改善－大多數(shù)病人ALT復常－延長治療>50％病人可達

3、血清轉換－問題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn),? >2001年－－拉米呋啶聯(lián)合用藥方案（阿德福韋）,,臨床資料豐富療程短對HBeAg轉陰者，可改善肝組織學,適應治療理想病例 較少對HBeAg陰性乙肝療效差禁用于肝硬化失代償患者副作用多，耐受性差需注射給藥,治療慢乙肝的藥物及其評價,1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核苷

4、酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）,2.免疫調節(jié)藥 胸腺素（T?1）,3.傳統(tǒng)醫(yī)藥,4.中西醫(yī)結合,各種藥物的比較,優(yōu)點,不足,干擾素,,抑制HBV復制作用迅速適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例口服給藥，耐受性好醫(yī)療成本相對較低可改善病人生活質量不受母嬰傳播及種族影響,療程較長（1－2年）部分病例產生病毒變異不適當停藥可導致病情反復或惡化,優(yōu)點,不足,,拉米呋啶,,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調控、抗纖維化等）安全、不良反

5、應少醫(yī)療成本相對較低,治療方法多變性療效的不確定性（重復性）推廣應用局限性,中醫(yī)中藥,優(yōu)點,不足,,品種 ? ? ? （效價、抗體、副反應）劑量 300萬u～900萬u療程 6～24m療效 35～50％（SR）副反應 初期/后期 流感綜合癥 血液系統(tǒng) 內分 泌系統(tǒng) 精神－神經系統(tǒng)等 停藥率<5％影響療效的因素 年齡 種族 病程 病情 （HBVM、ALT/AS

6、T） 感染方式 免疫功能 肝纖維化 病毒變異 IFN抗體 混合感染等初治失效病例的處理（成功率25％?）,A 延長療程 加大劑量b 更改IFN品種c 聯(lián)合治療（IFN+AraA/IFN+T?1）d 中西結合,干擾素治療病毒性肝炎的問題,,,拉米呋啶或干擾素的選擇,2000年,療效標準,Lamivudine,INF,血清轉換 全部病人治療1年后 活動性病人治療4年后,ALT組織學改善纖維化改善

7、發(fā)展成肝硬化,22％73％40－72％38－52％47％2％,20％（6月）17％36％22％10％,,,不良反應,Placebo n＝200,Lamivudin n＝116,INFn＝70,,疲乏不適頭疼病毒性呼吸道感染 惡心嘔吐肌肉疼痛發(fā)熱關節(jié)痛抑郁癥脫發(fā)白細胞減少,28％21％19％17%9％9％5％5％3％1％,26％22％19％16％8％7％6％

8、4％3％1％,70▲4737344043 ▲2313 ▲23 ▲26 ▲,,中國第一個具有自主知識產權的一類新藥保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳較少有一定抗HBV作用（HBeAg轉陰率20.8-29%DNA轉陰率39-47.5%）無不良反應肝功能失代償者慎用,百賽諾 Bicyclol、雙環(huán)醇,苦參制劑（苦參素、苦參堿、氧化苦參堿）,有效成分含量高達98％保肝降酶作用，改善肝功能

9、可能有抑制病毒的作用有抗肝纖維化作用用藥初期可出現(xiàn)轉氨酶反跳病人的依從性（療程、給藥方法）？,,急性肝炎：濕熱蘊蒸、寒濕困脾、肝郁氣滯慢性肝炎：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻瘀阻型肝炎：瘀熱痰阻、寒濕瘀滯重型肝炎：熱毒瘀肝、痰閉心竅、瘀血內阻、脾腎陽虛、陰虛血熱、邪陷正脫,病毒性肝炎的中醫(yī)辯證分型（草案） ─2002年4月，南寧,,,中西醫(yī)結合治療肝炎的臨床探索,1、（1）慢活肝

10、－茵陳蒿湯+胸腺肽 （2）丙肝（輕、中度）－茵陳四苓湯+IL.2 （3）慢肝（輕度）－柴胡疏肝散+轉移因子+胸腺肽,2、（1）急肝或慢肝－強肝湯+?－2bIFN或Poly?：C （2）丙肝（中、輕度）－六味地黃丸+ ?－2bIFN,3、（1）慢乙肝（輕、中度）－小柴胡湯+ ?－2bIFN （2）慢性丙肝（輕、中度）－逍遙散加減+ ?－2bIFN （3）慢乙肝（中、重度）－膈下逐瘀湯+（大黃蔗蟲丸）+Ara?

11、A,4、中藥復方+抗病毒藥+免疫調節(jié)藥+改善微循環(huán)藥+保肝藥 關鍵是掌握病人、病情、病理、合理用藥,,拉米呋啶治療1年，變異率16％臨床特點：ALT正?；蜉p度升高，HBeAg 陽性，HBVDNA升高，癥狀輕或無,慢性乙肝治療的幾個問題,一、免疫耐受病人的處理－打破免疫耐受狀態(tài)， 治療性疫苗、細胞因子、免疫效應細胞（CTL）,二、變異病毒株的處理（YMDD）,,,,變異,自然界物種普遍存在變異，變異是生

12、物適應環(huán)境謀求生存的重要方式，對遺傳進化有重要意義。,,在治療的前36周內，PCR方法極少檢測到（檢測敏感度＝500拷貝/ml）變異株在經拉米呋啶治療后的HBeAg陽性患者中檢出YMDD變異HBV的概率為：,YMDD變異HBV的發(fā)生率,－1年＝24％（Laietal.,2001）－2年＝38％（Liawetal.,2000）－3年＝49％（Leungetal.，1999）－4年＝66％（Changetal.,2000）,與抗生素

13、不同，出現(xiàn)YMDD變異株并不就等同于臨 床耐藥,,HBV半衰期短（1－3天）HBV高復制率（1011/d；HCV、HIV：109/d）錯配率10－4/per base/per replication cycle復制1014/d，錯配1010/d選擇性壓力,HBV變異的機制,,繼續(xù)拉米呋啶治療終止拉米呋啶治療（不包括失代償病人）加用抗病毒藥物－阿德福韋，?－干擾素（？）,出現(xiàn)YMDD變異患者的治療選擇 及臨床失效

14、,,72.3％的亞洲醫(yī)生認為，發(fā)生YMDD變異應繼續(xù)拉米呋啶治療在拉米呋啶治療基礎上加用其它抗病毒藥（干擾素）改用或加用核苷類藥－阿德福韋（Adefovir）必須密切隨訪病情變化對少數(shù)特殊病人的治療GSK正在探索新的方法,HBV YNDD變異的處理,YMDD變異與臨床失效患者的治療,繼續(xù)拉米呋啶治療 70％停止拉米呋啶治療 10％加用其它藥物治療 20％,歐洲醫(yī)師的選擇,,可為拉米呋啶治療的適應對象

15、肝硬化失代償期患者謹慎使用嚴格掌握停藥指征密切隨訪病情變化，采取應對措施,慢性乙肝伴有 肝纖維化、肝硬化患者的處理,,,拉米呋啶治療期間ALT升高的可能原因,肝炎相關性 ● HBeAg血清轉換 ● 疾病波動,治療相關性 ● 對治療不順應 ● 出現(xiàn)HBVYMDD變異株,伴發(fā)病 ● 酗酒 ● HAV，HCV感染,其他藥物性肝損,,結論,拉米呋啶治療慢性乙肝 5年的療效和安全性,－5年拉米呋啶治療耐受良

16、好－ALT > 2?ULN者HBeAg血清轉換率達77％ －YMDD變異發(fā)生率高，但仍有38％患者出現(xiàn)HBeAg血清轉換率,,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復制－選擇性藥物中西醫(yī)結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研）基因治療，實驗－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,,,新的核苷類藥物,阿德福韋治療慢性乙型

17、肝炎,核苷類似物，有抗HBV活性口服吸收好、細胞內半壽期長，每日一次給藥體外研究證實，對HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用有抗HIV的廣泛研究基礎大劑量（60mg或120mg）使用20周以上時，有明顯腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復正常,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,初步研究證實：阿德福韋治療YMDD變異株有效有待研究：最佳劑量、療程、長期治療的安全性療程1－6月時，未發(fā)現(xiàn)

18、阿德福韋耐藥株,17例10－30mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多數(shù)HBV－DNA轉陰,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙型肝炎63例隨機分4組：5mg、30mg、60mg、安慰劑治療結束時HBV-DNA下降4－log、ALT復常HBeAg血清轉換率：20％大劑量組療效更好治療組和安慰劑組不良反應發(fā)生率相似,一項隨機臨床試驗,Entecavir（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）,核苷類似物對HBV DNA聚合

19、酶的抑制，在人體中比在動物實驗中強度小，不高于拉米呋啶。對YMDD變異株的作用不及野生株副作用大尚待研究,FTC治療慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的5’位有一個氟原子有抗HIV和HBV作用有和其他核苷類似物的協(xié)同作用,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙肝49例25、50、100、200、300mg，1/d，8周大劑量組，HBV－DNA水平下降

20、2－3log,1項FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙肝98例25、100、200mg，1/d，24周大劑量組，HBV－DNA水平下降3log25mg，HBV－DNA水平下降2log,1項FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,L－FMAU治療慢性乙型肝炎,L－FMAU（Clevudine）是一種嘧啶類似物體外實驗證實，有抗HIV和抗HBV作用動物實驗證實D－FMAU（右旋體）有毒性，但L－

21、FMAU安全動物實驗證實，L－FMAU可降低WHV－DNA水平，停藥后療效可持續(xù)數(shù)月健康志愿者試驗證實，單劑和多劑給藥均耐受好,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復制－選擇性藥物中西醫(yī)結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研）基因治療，實驗－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,HBV DNA陽性患者YMDD基因變異檢測結

22、果,,,拉米呋啶聯(lián)合補腎方治療慢乙肝,,,,三組HBV DNA轉陰率比較,,,,,,三組ALT水平比較（IU/L） （??S）,注：與HBV DNA（－）組52周時比較，*P?0.01；與HBV DNA（－）組治療前比較，#P ? 0.01,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復制－選擇性藥物中西醫(yī)結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研）基因治療

23、，實驗－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,結束語,慢性肝?。ú《拘愿窝?、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世紀面臨的重大疾病。 阻斷慢性肝炎－肝硬化－原發(fā)性肝癌惡性疾病鏈 是防治慢性肝病的最終目標。 西醫(yī)、中醫(yī)對慢性肝病都有一定療效。聯(lián)合治療 可望提高臨床療效。中西醫(yī)結合是有效的途徑。? 最終解決慢性肝病可能寄希望于基因療法。 客觀的評估國內防治肝病的成績和問題，加深基 礎和臨床