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文檔簡介
1、復旦大學腫瘤醫(yī)院蔡三軍 2016-4,Lynch綜合征 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院工作介紹,結直腸癌分類,Lynch綜合征,由于Lynch等人的突出貢獻,HNPCC又被稱為 林奇( Lynch)綜合征,,,,可歸納為“3-2-1”: 3個成員2代人連續(xù)1例小于50歲,診斷標準-國際,篩檢標準,中國標準,基因診斷,Lynch綜合征相關的主要MMR基因:MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16
2、 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相關的MMR還有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等,檢測MMR功能微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫組織化學表觀遺傳基因測序,,1987,1993,1994,1997,2002,2007,2009,2014,,發(fā)現MLH1、PMS2為Lynch基因位點,描述Lynch相關性結直腸癌的病理學,,首次發(fā)現MLH1表現突變,EPCAM缺失能引起MSH2表觀突變,MMR缺失導致的
3、MSI在Lynch綜合征中被描述,MSH2認定為首個Lynch基因位點,,發(fā)現MSH6為Lynch基因位點,發(fā)表BG標準,,發(fā)現MLH1表觀突變的遺傳性,,標準化5層分類系統(tǒng)劃分MMR突變的機制,總結遺傳咨詢方面的技術,,國外基因研究發(fā)展,MMR突變的菌株中觀察到微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性增加,,,,,,,,國外代表性研究,對比國內研究,國外研究:病例數較多檢測開展:IHC結合MSI的開展IHC開展MSH6, PMS2檢測較早半定量I
4、HC在檢測MMRP中的應用測序普遍包含MLH1及MSH2突變檢測,PMS2及MSH6突變檢測開展較少,其它基因更是未見報道,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院,臨床研究,[1]陳瑞武, 莫善兢, 蔡宏, 等. 遺傳性非息肉病性大腸癌(附10個家族報告)[J]. 中華消化雜志, 1996(06):19-21. [2]莫善兢. 遺傳性非息肉病性大腸癌[J]. 腹部外科, 1996(02):50-52. [3]許示心, 莫善兢, 蔡宏. 遺傳性
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6、. 中華消化雜志, 2004(02):26-29. [7]徐燁, 鄧偉, 蔡三軍, 等. 遺傳性非息肉病性結直腸癌相關腫瘤累計危險度分析[J]. 腫瘤研究與臨床, 2005(05):15-18. [8]顏士巖, 周曉燕, 蔡三軍, 等. 遺傳性非息肉病性結直腸癌家系臨床病理特征分析[J]. 中華消化雜志, 2007(12):813-816. [9]蔡宏, 董銳增, 吳江宏, 等. 多原發(fā)結直腸癌168例臨床分析[J]. 中華
7、外科雜志, 2008,46(5):370-374.[10]李建勝, 俞美萍, 莫善兢. 遺傳性非息肉病性大腸癌18個家系64例分析[J]. 中國中西醫(yī)結合外科雜志, 2010(06):619-623.,臨床研究,,Amsterdam criteria I:AC I; Amsterdam criteria I: AC II; Japanese criteria: JC;
8、Bethesda guideline:BG; revised Bethesda guideline: rBG,臨床研究,臨床研究,臨床研究,病理特征,臨床特征,低分化腺瘤常見 粘液腺癌比例升高 多呈膨脹性生長 周圍伴淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集,腫瘤發(fā)生早, 平均發(fā)病在45歲左右 好發(fā)于近端結腸 同時或異時結直腸癌發(fā)生率升高 腸外腫瘤 :子宮內膜、胃、小腸等,分子病理/遺傳學
9、研究,[1].孫孟紅等, 遺傳性非息肉病性大腸癌患者癌組織的臨床分子病理學特征. 中華醫(yī)學雜志, 2001(20): 第55-56頁. [2].蔡崎, 典型遺傳性非息肉病性結直腸癌家系臨床病理及分子遺傳學分析. 中國病理學雜志, 2001. 5(30). [3].Cai, Q., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of 4 typical Ch
10、inese HNPCC families. World J Gastroenterol, 2001. 7(6): p. 805-10. [4].蔡崎等, 中國人遺傳性非腺瘤病性結直腸癌家系hMSH2和hMLH1基因突變分析. 中華病理學雜志, 2003(04): 第23-28頁. [5].蔡崎等, 中國人遺傳性非息肉病性結直腸癌錯配修復缺陷表型分析. 中華腫瘤雜志, 2003(05): 第8-12頁. [6].Cai, S.
11、J., et al., Clinical characteristics and diagnosis of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2003. 9(2): p. 284-7. [7].蔡三軍等, 遺傳性非息肉病性結直腸癌家系及臨床病理特征分析. 中華消化雜志, 2004(02): 第26-29頁.
12、 [8].王朝夫等. 基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA異常確立遺傳性非息肉性結直腸癌家系的研究. in 中華醫(yī)學會病理學分會2005年學術年會. 2005. 中國湖北宜昌.,分子病理/遺傳學研究,[9].Luo, D.C., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of HNPCC in China. World J Gastroenterol,
13、 2005. 11(11): p. 1673-9.[10].Wang, C.F., et al., Detection of germline mutations of hMLH1 and hMSH2 based on cDNA sequencing in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(42): p. 6620-3[11].徐燁等, 檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)在中國遺傳性非息肉病性結直腸癌患者
14、診斷中的應用. 中國癌癥雜志, 2006(02): 第128-131頁.[12].王朝夫等, 遺傳性非息肉性結直腸癌家系的MLH1基因兩個胚系新突變. 中華病理學雜志, 2006(02): 第68-72頁.[13].王朝夫等, MLH1、MSH2基因mRNA突變分析與遺傳性非息肉性結直腸癌的基因診斷. 中華醫(yī)學遺傳學雜志, 2006(01): 第32-36頁.[14].顏士巖等, 遺傳性非息肉病性結直腸癌家系臨床病理特征分析
15、. 中華消化雜志, 2007(12): 第813-816頁.[15].Yan, S.Y., et al., Three novel missense germline mutations in different exons of MSH6 gene in Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2007.
16、 13(37): p. 5021-4.[16].Wang, C.F., et al., Two novel germline mutations of MLH1 and investigation of their pathobiology in hereditary non-polyposis colorectal cancer families in China. World J Gastroenterol, 2007. 13(
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18、.[18].Sheng, X., et al., Germline mutation analysis of hPMS2 gene in Chinese families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2010. 16(30): p. 3847-52.[19].Wei, W., et al., Distinct mut
19、ations in MLH1 and MSH2 genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families from China. BMB Rep, 2011. 44(5): p. 317-22.[20].Chen, W., et al., Identification of chromosomal copy number variations and
20、novel candidate loci in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with mismatch repair proficiency. Genomics, 2013. 102(1): p. 27-34.[21].Liu, F., et al., Clinicopathological and genetic features of Chinese hereditary
21、nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Med Oncol, 2014. 31(10): p. 223.[22].Yuan, L., et al., Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismat
22、ch repair competency. Int J Clin Exp Med, 2015. 8(11): p. 20988-1000.,分子病理/遺傳學研究,Amsterdam criteria :AC Japanese criteria: JC Bethesda guideline: BG; Fudan criteria: FD,分子病理-研究進展,腫瘤組織中檢測到高度MSI;hMLH1基因第1
23、1個外顯子檢測到回復突變,hMSH2與hMLH1蛋白表達異常與錯配修復基因生殖細胞突變密切相關,12個未經報道過的新突變;hMLH1突變集中于外顯子14-16,hMLH1和hMSH2蛋白表達減低或缺失與HNPCC顯著相關,分子病理-研究進展,mRNA 逆轉錄擴增后測序,5個測序家系中發(fā)現3個病理性突變,2個未經報道的新突變,僅用BAT26可發(fā)現大部分高度微衛(wèi)星不穩(wěn)腫瘤,測序規(guī)模擴大,39個家系進行測序,發(fā)現3種未經報道的錯義突變以及1種
24、新的SNP包括MSH6,分子病理-研究進展,對PMS2進行檢測分析,MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973種MLH1基因的新的病理性突變1個MSH2可能的新熱點,進行拷貝數分析,大規(guī)模測序分析,并比較適合中國人群的診斷標準,,袁,2015,,優(yōu)化IHC檢測:PMS2與MSH6兩者結合檢測MMR,簡便準確。,檢測進展,檢測病例數:1例(1996年)——298例(2015年)檢測方法:基于DNA——基
25、于mRNA擴增免疫組化:MSH2,MLH1——MSH6,PMS2測序:直接DNA測序——拷貝數分析、表觀遺傳分析,,,,,,存在的問題,中國人家系小型化難以收集完整家族史臨床醫(yī)生對Lynch綜合征認識不足診斷標準的應用?腸外腫瘤的范圍?系統(tǒng)的診斷治療不足MMR蛋白檢測在一些醫(yī)院尚未普遍納入結直腸癌術后常規(guī)檢測國內針對患者的遺傳咨詢服務缺乏,標準化數據庫的尚未建立,思考,中國遺傳大腸癌的診斷標準中國人遺傳大腸癌篩
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