手足綜合征

1、手足綜合征的機(jī)理和處理,交大二附院腫瘤科 刁巖,定義,手足綜合癥（Hand-foot syndrome，HFS) ，也稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome，PPES），是化療藥物引起的一種皮膚毒性。手掌-足底為主的四肢末端紅斑和感覺異常。包括：麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡、破潰等或嚴(yán)重的疼痛等。1

2、984年哈佛醫(yī)學(xué)院Lokich和Moore觀察到，在長期反復(fù)接受5-氟尿嘧啶(5-FU)或脂質(zhì)體多柔比星化療的患者中，有25％發(fā)生了特異性的皮膚綜合征。,定義,手足皮膚反應(yīng)：HFSR(hand-foot skin reaction)。 HFSR 最初由 Zuehlke 在 1974 年提出，用于描述化療藥誘發(fā)的手足不良事件，同義術(shù)語還包括手足綜合征、掌跖感覺喪失性紅斑、肢端紅斑、化療中毒性紅斑和 Burgdorf 反應(yīng)。,引起HFS

3、R的藥物,細(xì)胞毒性化療藥：如 5- 氟尿嘧啶、卡培他濱、多柔比星、多西他賽和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星和卡培他濱。多激酶抑制劑（MKI）：索拉非尼(sorafanib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼、和西地拉尼。,JDDG; 2010 ? 8:652–661,引起HFSR的藥物,區(qū)別,盡管傳統(tǒng)化療藥物與 MKI 誘發(fā)的掌跖反應(yīng)在體征、癥狀和發(fā)病機(jī)制方面基本相同，為了區(qū)別起見，通常采用HFS描述與細(xì)胞毒性藥物所

4、致的癥狀，而采用 HFSR 描述靶向治療藥物產(chǎn)生的反應(yīng)。HFS平均發(fā)生在用藥后的時(shí)間范圍為11－360天。部位常見于手足掌面。晚期可出現(xiàn)色素沉著，皮膚干燥。HFSR通常發(fā)生于治療初期，一般在用藥后2周時(shí)最為嚴(yán)重，此后會(huì)逐漸減輕，疼痛感一般在治療至第6-7周時(shí)會(huì)有明顯的減輕甚至消失，隨著治療時(shí)間的延長，HFSR發(fā)生率也隨之降低。部位常見于手足所有皮膚，小關(guān)節(jié)周圍皮膚明顯，可有指甲改變和甲溝炎。,HFS的NCI分級(jí)：美國國家癌癥研究所標(biāo)

5、準(zhǔn),1級(jí)：以下列任一現(xiàn)象為特征:手和/或足的麻木/感覺遲鈍/感覺異常、無痛性腫脹或紅斑和/或不影響正?；顒?dòng)的不適。2級(jí)：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日?；顒?dòng)的不適。3級(jí)：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適。痛感強(qiáng)烈，皮膚功能喪失，比較少見。,NCI 標(biāo)準(zhǔn)*：1級(jí)HFS癥狀,,1級(jí):麻木、感覺遲鈍/感覺異常、針刺感、手或足出現(xiàn)無痛性腫脹或紅斑或不適（但并不影響正?；顒?dòng)）

6、。,NCI 標(biāo)準(zhǔn)*： 2級(jí)HFS癥狀,2級(jí)：出現(xiàn)手或/和足出現(xiàn)伴有疼痛的紅斑和腫脹或/和不適，且影響到日常生活。,NCI 標(biāo)準(zhǔn)*： 3級(jí)HFS癥狀,3級(jí)手足綜合癥為出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和/或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無法工作或無法進(jìn)行日?；顒?dòng)。,HFS臨床試驗(yàn)分級(jí),Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,HFSR臨床表現(xiàn),HFSR

7、 通常發(fā)生于開始 MKI 治療后 1～6 周內(nèi)，前驅(qū)癥狀為掌跖感覺遲鈍，有刺痛、燒灼或疼痛感，對(duì)接觸物體的耐受性降低。前驅(qū)期后可表現(xiàn)為 3 個(gè)臨床階段： 炎癥期，角化期，消退期。這些臨床表現(xiàn)與手足綜合征的對(duì)稱性感覺異常、脫屑性紅斑和水腫不同，后者通常不會(huì)超出手足掌面。,炎癥期：一例 52 歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌女性患者在口服瑞戈非尼 9 天后出現(xiàn)了雙側(cè)疼痛性紅斑片伴大皰,炎癥期：表現(xiàn)為掌跖境界清楚的對(duì)稱性紅斑和緊張性大皰,一例 60 歲轉(zhuǎn)

8、移性腎細(xì)胞癌男性患者在口服舒尼替尼 3 周后出現(xiàn)了特征性的疼痛性淡黃色斑塊，部分黃色斑塊周圍繞以紅暈,疼痛性斑塊，斑塊具有特征性的淡紅色，周圍繞以紅斑。,角化期：表現(xiàn)為黃色角化性斑塊。（a）一例 65 歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌男性患者在口服瑞戈非尼 1 周后出現(xiàn)足底和足跟發(fā)疹；（b-c）一例 71 歲肝細(xì)胞癌男性患者在接受索拉非尼治療 2 周內(nèi)發(fā)疹,特征為沿承重部位如手掌魚際、足跟、足底跖骨頭區(qū)分布的局灶性角化過度。易受摩擦部位如指尖、指間隙和

9、足部兩側(cè)也常受累。,一例 43 歲難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者在超說明書使用馬賽替尼后手足皮膚反應(yīng)的時(shí)間經(jīng)過。（a）炎癥期：用藥 47 天后發(fā)生的境界清楚的重度疼痛性紅斑和緊張性大皰；（b）停藥 2 天后：泛發(fā)性紅斑和脫屑；（c）角化期：停藥 4 天后皮疹好轉(zhuǎn)，紅斑消退，出現(xiàn)局灶性黃色角化性斑塊；（d）停藥 7 天后進(jìn)入消退期,最后階段為消退期，皮損在停藥或減量后 1～2 周內(nèi)迅速消失。上圖顯示了 HFSR 的時(shí)間經(jīng)過。,一例 58 歲

10、 IV 期直腸癌女性患者完成 2 個(gè)周期的卡培他濱化療后數(shù)天發(fā)生的手足綜合征，表現(xiàn)為手足彌漫性對(duì)稱性感覺異常伴脫屑,這些臨床表現(xiàn)與手足綜合征的對(duì)稱性感覺異常、脫屑性紅斑和水腫不同，后者通常不會(huì)超出掌跖表面。,神經(jīng)毒性與手足綜合征對(duì)比,手足綜合征在CTCAE（常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）中稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome，PPES）如無紅斑、脫皮、手掌和腳掌皮膚發(fā)紅

11、，僅有I度感覺癥狀，可歸為周圍神經(jīng)毒性或手足綜合征。出現(xiàn)紅斑腫脹一般稱為手足綜合征。,HFS及HFSR發(fā)病機(jī)制,卡培他濱脂質(zhì)體阿霉素索拉菲尼和舒尼替尼,卡培他濱,由于手掌皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)，二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達(dá)，這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；手掌高表達(dá)Ki-67，對(duì)化療藥更敏感?？ㄅ嗨麨I可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他

12、濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過表達(dá)有關(guān)。,DPD酶多態(tài)性與手足綜合征,手掌DPD酶活性低,Ferrero等對(duì)比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對(duì)照區(qū)，DPD酶在對(duì)照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對(duì)照組的基底層均有顯著表達(dá)。 在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他

13、濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優(yōu)先、特異地發(fā)生HFS。,脂質(zhì)體阿霉素,親皮膚性、親腫瘤性。鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)測發(fā)現(xiàn)用藥3小時(shí)后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS。,索拉非尼和舒尼替尼,表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,這些因子可活化真皮毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和

14、分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達(dá)c-kit和PDGFR。索拉非尼和舒尼替尼正好抑制這些靶點(diǎn)，導(dǎo)致血管修復(fù)機(jī)制失常。,病理特點(diǎn)（1）,基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴(kuò)張、水腫和白細(xì)胞浸潤。電鏡下可見小神經(jīng)纖維病變。,,病理特點(diǎn)（2）,大量或單層角化細(xì)胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生

15、鱗狀細(xì)胞化生。可見淋巴細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴(kuò)張。,發(fā)病規(guī)律（1）,綜合多項(xiàng)國外大樣本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%～62%，最高亦有74%的報(bào)道，而3～4級(jí)的發(fā)生率在10%～24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的1～4個(gè)周期(中位2個(gè)周期) 中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級(jí)HFS的中位持續(xù)時(shí)間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對(duì)于2～3級(jí)的

16、患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。,發(fā)病規(guī)律（2）,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑量及滴注時(shí)間相關(guān)。,發(fā)病規(guī)律（3）,索拉非尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%舒尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。,HFS危險(xiǎn)因素,希羅達(dá)脂質(zhì)體阿霉素 其他：Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是HFS發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)。,希

17、羅達(dá)相關(guān)HFS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,起始劑量累積劑量 在起始治療6周內(nèi)不斷增加的劑量強(qiáng)度 長治療周期 高齡 體力狀況好（即ECOG為 0分者） 女性,Hoffmann La Roche, data on file.,脂質(zhì)體阿霉素相關(guān)HFS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變,很多抗腫瘤藥物都可發(fā)生HFS，但3級(jí)HFS發(fā)生率低,3級(jí)HFS發(fā)生率（%）,Jane L,et al.Clin Can

18、cer Res 2008;14(1) :8-13.Kuhn JG,et al. Ann Pharmacother 2001;35:217–227. Blum J, Jone S, Buzdar A, et al . J Clin Oncol 1999; 17: 485_93.Al-Batran SE, et al. Oncology 2006;70:141–6.O'Shaughnessy J,et al. J

19、Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.,J Clin Oncol 28:3323-3329. © 2010 by ASCO ; J Clin Oncol 3892-3901，2007; J Clin Oncol 2008; 26:890-896 ; Annals of Oncology 15: 440–449, 2004; Clinical Lymphoma Myeloma

20、 & Leukemia, 2015, 15(3):152-8,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生手足綜合征的比例,希羅達(dá)HFS發(fā)生率與初始劑量相關(guān),希羅達(dá)產(chǎn)品說明書,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HFS的患者的無進(jìn)展生存期較長,,希羅達(dá)單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究,M Kurt,et al.Acta Oncologica 2006; 4

21、5: 625-626.,另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HFS的患者無病生存率和總生存率較高,希羅達(dá)單藥輔助治療結(jié)腸癌的大型臨床研究,C. Twelves, et al.2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No274.,希羅達(dá)13個(gè)注冊(cè)臨床研究的meta分析,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,MBC：轉(zhuǎn)移

22、性乳腺癌；MCRC：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；AGC：進(jìn)展期胃癌,納入逾3800例患者（病種覆蓋結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌）,希羅達(dá)meta分析：發(fā)生手足綜合癥者有較好的預(yù)后,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,,希羅達(dá)meta分析：,發(fā)生手足綜合征病人的總體預(yù)后好。希羅達(dá)的累積劑量和治療周期等因素，并不影響手足綜合癥與總體生存間的相關(guān)關(guān)系。對(duì)于手足綜合癥癥

23、狀的處理，仍需按說明書的指導(dǎo)，以減少因不良反應(yīng)而導(dǎo)致撤藥的風(fēng)險(xiǎn)。在癥狀緩解后，可重新/繼續(xù)使用希羅達(dá)，必要時(shí)可考慮適當(dāng)減量，因?yàn)檫@些病人很可能從希羅達(dá)治療中獲益。,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,預(yù)防HFS措施,出現(xiàn)HFS后的注意事項(xiàng)及藥物干預(yù),HFS嚴(yán)重時(shí)減量甚至停藥,對(duì)患者進(jìn)行安全教育：,手足綜合癥處理SOP,健康宣教&心理疏導(dǎo),注

24、意事項(xiàng)：(遵守4個(gè)避免，1個(gè)盡量):1)避免反復(fù)性摩擦性運(yùn)動(dòng)、受熱2)避免手腳皮膚處于干燥狀態(tài)3)避免使用黏膠繃帶4)避免切割較硬的食物5)盡量不要讓皮膚受壓,健康宣教、心理疏導(dǎo)和一些患者可以自己完成的簡單處理措施等,Expert Opinion on Drug Safety: 2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015, 33(2

25、2):2444-9 Support Care Cancer (2014) 22:1585–1593 Ann Oncol:2012, 23(5):1348-53,一般治療,支持性的預(yù)防措施,避免穿過緊的鞋子。避免反復(fù)揉搓手足。局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂，潤滑乳液，或其他含

26、有乳液的羊毛脂等潤滑劑。,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.,支持性的緩解措施,將手足浸入冷水中。避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚。對(duì)于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護(hù)。加強(qiáng)局部傷口護(hù)理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時(shí)咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時(shí)處理。,Lassere Y,et al. Eur J Oncol Nurs. 2004

27、;8:S31-S40.,手足綜合癥的處理措施,Expert Opinion on Drug Safety: 2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015, 33(22):2444-9

28、 Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2011, 23(5):1348-53 Ann Oncol:2012, 23(5):1348-53,中醫(yī)中藥,常用外洗方推薦：　　皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲

29、公英15克，紫花地丁15克，紫草20克?！　∈肿懵槟菊撸汉ｏL(fēng)藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15克，莪術(shù)15克，川芎10克，木通10克?！　∑つw瘙癢者：蛇床子15克，地膚子15克，防風(fēng)15克，赤芍15克，蟬蛻10克，生地30克，白蒺藜15克，丹皮15克?！　∷闹粶卣撸汗鹬?0克，川芎10克，路路通15克，元胡10克，紅花10克，赤芍15克，當(dāng)歸10克。,希羅達(dá)發(fā)生手足綜合癥時(shí)的減量方案,Sarah M Gr