糖尿病患者cvd評估和治療危險性的爭論

1、糖尿病患者CVD 評估和治療危險性的爭論,強化血糖控制是否可以減少 CVD事件?嚴重低血糖是否影響 CVD事件和死亡?不同血糖治療對CVD預后是否有影響?HDL-膽固醇和CVD的關系?可減少CVD的合理的血壓控制? ACCORD 2009年12月使用他汀類藥物同時添加非諾貝特是否可減少CVD 事件并獲益? ACCORD 2009年12月,爭論點,2型糖尿病患者中進行的CVD試驗,UKPDS Group. Lancet 1998

2、;352:837-53; Home P et al. N Engl J Med 2007;357:28-8; Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457-71; ACCORD study group. N Engl J Med 2008;358:2545-59; ADVANCE study group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; Duckwort

3、h W et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.,研究中達到的平均A1C,研究中強化治療使用的主要抗糖尿病治療方案,* p=0.04,2型糖尿病患者強化降低血糖對大血管并發(fā)癥的影響,ACCORD,設計 隨機, 多中心, 雙盲,2x2 析因設計10,251 名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已診斷CVD具有其他CV 危險因素,ACCORD (Action to Control Cardiova

4、scular Risk in Diabetes),設計 (續(xù))對三個醫(yī)學指標進行檢測血糖 (2008年5月結束) A1C <6% A1C 7.0 至 7.9%血脂 (2009年完成) 他汀 + 安慰劑 他汀 + 非諾貝特血壓 (2009年完成) 收縮期 BP <120 mmHg 收縮期 BP <140 mmHg,ACCORD (Action to Control Cardiovascular Ris

5、k in Diabetes),ACCORD: 亞分析顯示強化血糖控制可減少以前沒有CVD或基線時A1C 8.0%的患者CV事件,ACCORD Srudy Group. New Engl J Med 2008;358:2545-59.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,2516,6433,6083,9526,2996,7793,4724,8685,3603,6476,604

6、,723330393212511383340284438222501,總體之前心血管事件無有性別女性男性基線時年齡8.0%種族非白人白人,0.040.740.650.030.29,亞組,患者人數,事件次數,危險比,P 值,0.6,1.0,1.4,強化治療更好,標準治療更好,,,摘要 關于死亡率 – 1,經過3.4年隨訪，強化血糖治療策略與死亡

7、危險性增加有關在總的人群中，A1C每增高1%其死亡危險性增加20-22%,死亡危險性和平均A1C的相關性在強化治療組與常規(guī)治療組間存在差異強化治療增加死亡危險性主要發(fā)生在這些患者中：平均 A1C 高于 7%, 而不是 7%第一年 A1C 與基線時比較沒有下降,摘要 關于死亡率 – 2,ACCORD: 嚴重低血糖患者人數,無論在強化組(2.8 vs 1.3% / 年)和中等控制組(4.9 vs 1.1% / 年)，與

8、非嚴重低血糖相比，嚴重低血糖在兩組中均與死亡率升高有關,ACCORD低血糖與死亡率,強化組低血糖更常見女性、非裔美國人、老年人、教育程度較低以及糖尿病并發(fā)癥較多的患者發(fā)生低血糖危險性更大低血糖發(fā)生之前出現最多的是飲食相關生活方式的改變,結論 – 關于低血糖 1,A1C 與低血糖危險性相關基線時較高的 A1C = 標準組嚴重低血糖危險性更高最新，平均較高的 A1C = 嚴重低血糖危險性更高基線和4個月時A1C 下降最多與危險性

9、下降有關90天內很少有患者死于有病歷記錄的嚴重低血糖,結論– 關于低血糖 2,Change in Weight (kg),受試者百分比,從基線起體重變化,Weight gain >10 kgIntensive 27.8%Standard 14.8%,下降,增加,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,>30,2

10、0-29,10-19,5-9,0-5,0-5,5-9,10-19,20-29,>30,,,,強化治療組,,,標準治療組,體重改變 (kg),體重增加 >10 kg強化 27.8%標準 14.8%,VA 糖尿病試驗 (VADT) 最新研究結果,糖尿病病程與強化治療CVD事件發(fā)生危險比的相關性 (p<0.0001),,CVD 危險比,DM 病程 (年),0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,4,0,5,0,

11、6,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2,1,3,1,4,嚴重低血糖,* 定義為意識受損或全部喪失；一些受試者兩者同時存在,CV死亡預測,* 時間依賴性協變量,VADT: 預測治療引發(fā)的主要CV預后,近期發(fā)生嚴重低血糖的后果,CV死亡預測 HR 3.726 p=0.0117全因死亡預測HR 6.370 p=0.0001主要后果預測 HR 1.880 p=0.04,強化血糖控制與微血管并發(fā)癥,ADVANCE –

12、強化血糖控制對減少2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的作用,VADT – 強化血糖控制對減少2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的作用,UKPDS: 30年隨訪,研究后監(jiān)測: 患者,研究結束后 A1C改變,,,,,UKPDS 結果顯示,平均 (95%CI),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1997,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.008,p=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.

13、99,p=0.71,10,9,8,7,0,糖化血紅蛋白 (%),磺脲類/胰島素常規(guī),,,心肌梗死危險比(致死或非致死性心?；蜮?,強化 (SU/Ins) vs 常規(guī)血糖控制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,1997,1999,2001,2003,2005,2007,186387,212450,239513,271573,296636,

14、319678,No. of events常規(guī):強化:,危險比,HR (95% CI),HR = 0.85p = 0.014,心肌梗塞HR = 0.84p = 0.052,早期血糖控制的遺留效應,研究后監(jiān)測: 患者,研究結束后血壓的改變,,,平均 (95%CI),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,UKPDS結果顯示,,160,150,140,130,90,80,70,60,血壓

15、(mmHg),1997,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.20,p=0.028,p=0.67,p=0.85,p=0.54,p=0.86,p=0.042,p=0.39,p=0.28,p=0.31,p=0.34,p=0.34,,,嚴格一般,,,早期BP控制沒有遺留效應,RRR = relative risk reduction, p = log rank,血糖控制與并發(fā)癥模型,Lebovitz HE. J Indi

16、an Med Assoc 2008;106(11):724-26.,強化控制開始 (A1C<6.5%),A1C=9%,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,糖尿病診斷時間,血管并發(fā)癥的發(fā)生 (% 患者),0,,,,,,25,20,5,10,,,,15,,,RECORD羅格列酮對糖尿病患者心血管后果與血糖調控的評估,RECORD 研究設計,單藥治療患者,隨機接受雙藥治療,血糖控制目標與補救治療,血糖控制目標

17、 A1C ≤7.0%補救治療標準: 確認 A1C ≥8.5%羅格列酮聯合治療 第一步 – 強化至三藥 (羅格列酮 + 二甲雙胍 + 磺脲類)第二步 – 停用羅格列酮，開始使用胰島素 (± 繼續(xù)二甲雙胍/磺脲類)磺脲類+ 二甲雙胍聯合治療開始胰島素 (± 繼續(xù)二甲雙胍/磺脲類),平均 A1C (%) 隨時間的變化,Model-adjusted mean (%, SE),二甲雙胍背景,磺脲類背景,模型-

18、校正后均值 (%, SE),主要后果,,主要比較:羅格列酮 versus 積極治療首次CV住院或CV死亡時間臨床終點委員會判定失明,,RECORD 時間點,招募: 2001年4月 –2003年4月 最后一次回訪: 2008年8月–12月平均隨訪時間: 5.5 年隨訪羅格列酮組, 12,338 患者-年磺脲類和二甲雙胍組, 12,272 患者-年主要終點失訪: 7.2% 患者-年根據2007 CV 爭論, 額外32名患

19、者停藥 (1.4%),基線時特征,Mean ? SD,,CV入院或 CV 死亡,People at risk,Cumulative,18,,,Event rate 2.8% per annum,0,1,2,3,4,5,6,HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,,,,事件率 2.8% per annum,,,高危人群,羅格列酮,2220,2086,1981,1883,1795,1720,918,二甲雙胍/磺脲類,222

20、7,2101,1995,1895,1798,1697,908,0,2,4,6,10,14,16,18,時間 (years),0,1,2,3,4,5,6,,,,,12,8,HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,羅格列酮 (321 事件)二甲雙胍/SU (323 事件),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,累積發(fā)生率 (%, SE),CV 入院治療或 CV死亡 (敏感性分析),主要分析 (ITT),0.99 (

21、0.85,1.16),每一方案*,1.02 (0.85,1.21),僅動脈粥樣硬化事件,0.97 (0.82,1.14),二甲雙胍背景羅格列酮vs磺脲類,1.01 (0.81,1.26),磺脲類背景 羅格列酮vs二甲雙胍,0.98 (0.79,1.21),,HR (95% CI),0.5,0.75,1.0,1.2,1.5,2.0,危險比 (95% CI),,,,,,,,,,,* Per-protocol = on randomize

22、d dual therapy plus up to 30 days,羅格列酮,對照,,次要終點,,* Fatal and non-fatal,,* 致死性與非致死性,基線及5年時CV 治療,平均體重 (kg)隨時間變化,Time (years),Model-adjusted mean (kg, SE),Weight (kg),二甲雙胍背景,磺脲類背景,模型-校正后均值 (kg, SE),基線時代謝參數,Mean ? SD,5年內血脂平均

23、變化,LDL膽固醇,HDL 膽固醇,甘油三酯,全部低血糖不良事件*,People (%),* 研究者報告不良事件和嚴重不良事件,發(fā)生骨折事件的時間,,,,,,,高危人群,羅格列酮,2220,2116,2031,1955,1864,1778,950,二甲雙胍/SU,2227,2123,2037,1959,1888,1805,958,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (年),

24、,,,羅格列酮(185 events)二甲雙胍/SU (118 events),,,RR: 1.5795% CI: 1.26,1.97p<0.0001,累計發(fā)生率 (%, SE),嚴重不良事件 – 惡性腫瘤,n (%),骨折類型,參與者數目 (骨折)一些人發(fā)生多次和不同部位的骨折,按性別分層的骨折,參與者人數 (骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折* 交互作用 p=0.1,*,*,糖尿病血管分流血管成形血管再通觀察

25、(BARI 2D),5年結果美國糖尿病學會年會2009年6月7日Robert Frye, MDMayo Clinic – Rochester,受試者招募流程圖,BARI 2D 主要和次級終點,全因死亡大心血管事件:包括死亡 / MI / 中風平均隨訪時間 5.3 年,,Kelsey BARI2D Outcome – ADA 06-07-09.,即刻血管再通術 vs 藥物治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,即刻血管再通術強化藥物,,,100,80,60,40,20,0,存活 (%),即刻血管再通術強化藥物,,,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,1,2,3,4,5,隨機后時間（年）,0,1,2,3,4,5,隨機后時間（年）,88.3 Rev,87.8 Med,77.2 Rev,75.9 Med,p = 0.97,p = 0.70,全因死亡,死亡 / MI / 中風,胰島素增敏 (IS)

27、 vs 胰島素補充 (IP),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,存活 (%),,,,,,,,,胰島素增敏胰島素補充,,,100,80,60,40,20,0,存活 (%),0,1,2,3,4,5,隨機后年數,0,1,2,3,4,5,隨機后年數,p=0.79,p=0.13,全因死亡,死亡/ MI / 中風,,,77.7 IS,75.4 IP,,,胰島素增敏胰島素補充,,,89.9

28、IS,89.2 IP,CABG 預備血管再通術(高?；颊?,,,,,86.4 Rev,83.6 Med,77.6 Rev,69.5 Med,CABG 5年臨床事件率, 所有患者 N=2368,5年臨床事件發(fā)生率CABG 預備血管再通術 N=763,** **,14%,16%,9%,15%,2%,3%,22%,31%,死亡,非致死性心梗,中風,死亡/心梗 /中風

29、,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,Kelsey BARI2D Outcome – ADA 06-07-09,糖尿病藥物使用,平均A1C 隨時間變化,胰島素增敏,胰島素補充,8,4,8,0,7,6,7,2,6,8,6,4,6,0,A1C (%),基線,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,Year 5,BARI 2D Study Group. N Engl J Med 2009;360

30、:2503-15.,Kaplan-Meier評估第5年事件發(fā)生率,多因子危險因素控制可減低2型糖尿病血管并發(fā)癥,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,多因素干預 (Steno-2) 13年隨訪,170,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖化血紅蛋白 (%),收縮期BP (mmHg),舒張期 BP(mmHg),總膽固醇(mg/dl),LDL 膽固醇(m

32、g/dl),甘油三酯(mg/dl),常規(guī)治療,強化治療,常規(guī)治療,強化治療,常規(guī)治療,常規(guī)治療,強化治療,強化治療,常規(guī)治療,常規(guī)治療,強化治療,強化治療,8,0,4,6,10,9,5,7,11,0,160,150,130,110,140,120,100,95,0,60,90,85,80,75,70,65,175,0,350,0,50,100,150,200,250,300,150,125,100,75,50,25,0,350,50,

33、100,150,200,250,300,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,危險數強化常規(guī),盡管5年隨訪期內多因素危險因素控制相似, 以前曾接受強化治療的患者仍可觀察到臨床獲益增多,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,1

34、1,12,13,1,3,5,7,9,隨訪年,0,2,4,6,8,10,11,12,13,1,3,5,7,9,隨訪年,累積死亡發(fā)生率 (%),80,70,60,50,40,30,20,10,0,累積任何心血管事件發(fā)生率 (%),P = 0.02,P < 0.001,常規(guī)治療,常規(guī)治療,強化治療,強化治療,,,8080,7880,7577,7269,6563,6251,5743,3930,危險數強化常規(guī),8080

35、,7280,6560,6146,5638,5029,4725,3114,多因素干預 (Steno-2) 13年隨訪,重要信息,早期強化血糖控制可減少大血管和微血管并發(fā)癥.2型糖尿病患者強化治療 (假定為胰島素) 顯著增加嚴重低血糖的危險性。2型糖尿病患者嚴重低血糖發(fā)作與長期心血管事件和死亡率增加有關。除預期的充血性心力衰竭外，羅格列酮不引起心血管事件顯著增加。糖尿病和冠心病患者經冠脈分流術后臨床預后較強化藥物治療