糖皮質(zhì)激素在感染性休克治療中的應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在感染性休克治療中的應(yīng)用,目錄,一、 GCs（Glucocorticoid） ----倍受爭議的應(yīng)用史二、 GCs治療感染性休克理論根據(jù) ——RAI—CIRCI三、 GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制四、 新進(jìn)展,一、倍受爭議的應(yīng)用史！?。?1940Perla,1950 Hahn,1976Shcummer,198

2、7Bone,1995Lerfering,2000Annane,2002Annane,2004SSC（C）,2008SSC（2C）,2008CORTICUS,1998Bollaert,,2009MinneciAnnane,2009Sligl W Marik,2010Beale,2011Kalil,?,1940年P(guān)erla首先建議將GCs用于治療嚴(yán)重膿毒癥。1951 年Hahn首先報(bào)道氫化考的松對(duì)嚴(yán)重感染有理想

3、的治療作用。1976年Schummer通過歷時(shí)8 年的前瞻雙盲隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，大劑量GCs 可以顯著改善感染性休克預(yù)后，而地塞米松組和甲基強(qiáng)的松龍組間的病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期、短程、大量使用GCs一度成為20世紀(jì)70年代后期至80年代早期感染性休克的標(biāo)準(zhǔn)治療。,一、倍受爭議的應(yīng)用史?。。?1987年美國退伍軍人協(xié)會(huì)及Bone等組織的兩項(xiàng)大型、多中心研究結(jié)論：認(rèn)為GCs沒有顯著的作用；使用GCs弊大于利，這些有

4、害因素多來自大劑量GCs帶來的并發(fā)癥，包括降低機(jī)體的抵抗力，增加多重感染機(jī)會(huì)，損害肝腎功能，增加胃腸道出血的發(fā)生率，GCs在感染性休克中的作用受到質(zhì)疑。1992 年的IDSA 的治療指南已經(jīng)不推薦感染合并休克的患者常規(guī)使用皮質(zhì)激素。,一、倍受爭議的應(yīng)用史?。。?1995 年Lefering 、Cronin分別進(jìn)行meta分析，總結(jié)了1966—1993年RCT結(jié)果，提出短程大劑量激素增加病死率、二重感染率和消化道出血發(fā)生率，不僅不能提高

5、感染性休克患者的存活率，甚至對(duì)部分患者有害。因此，不再推薦應(yīng)用大劑量GC治療感染性休克。,一、倍受爭議的應(yīng)用史！??！,1998 年法國Bollaert 等在Crit Care Med 雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，小劑量GCs可明顯改善血管活性藥物依賴性的血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高感染性休克的逆轉(zhuǎn)率?！獮镚Cs替代療法在感染性休克中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)和有效的臨床治療效果。,一、倍受爭議的應(yīng)用史?。?！,2000年Annane等第一次進(jìn)行大型研究得

6、出： GCs治療組升壓藥的停用率明顯高于安慰劑組，病死率明顯低于安慰劑組。提示對(duì)于存在相對(duì)腎上腺功能不全（RAI）的惑染性休克患者，中小劑量糖皮質(zhì)可以明顯改善預(yù)后。,一、倍受爭議的應(yīng)用史?。?！,2002 年,Annane 等主持了當(dāng)時(shí)規(guī)模最大的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)， GCs替代治療可降低感染性休克RAI病人的28d 病死率和對(duì)血管活性藥物的依賴性。。該治療方案隨后也在2004 年頒布的膿毒癥和感

7、染性休克的治療指南中得到推薦。,一、倍受爭議的應(yīng)用史?。?！,2004指南 2008指南,每日氫化考地松的劑量不高于300mg（級(jí)別：A級(jí)）。無休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs ，對(duì)于長期服用GCs或有內(nèi)分泌疾病的患者可繼續(xù)應(yīng)用維持量或予以沖劑量（級(jí)別：E級(jí)）。,皮質(zhì)激素的用量不應(yīng)超過相當(dāng)于 氫化考的松 300mg/日 （級(jí)別：1 A）不存在休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs，但有使用GCs歷史或腎上腺功能

8、不全者可以使用維持量或應(yīng)激量激素（1 D）,2008指南,氫化考的松優(yōu)于地塞米松（2 B）（減少HPA抑制）建議下列情況加用氟氫考的松每日50ug口服（2 C） 氫化考的松無效 使用的皮質(zhì)醇無鹽皮質(zhì)激素活性 已使用氫化考的松的患者是否加用氟氫考的松目前尚有爭議當(dāng)患者不再需要使用血管收縮劑后應(yīng)逐漸停用皮質(zhì)類固醇 （2 D）,對(duì)于經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用

9、糖皮質(zhì)激素（級(jí)別：C級(jí)）。需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗(yàn)（2 B）,膿毒性休克患者對(duì)液體復(fù)蘇和血管收縮藥治療無反應(yīng)（2 C）需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗(yàn)（2 B）,2004指南 2008指南,,2008 CORTICUS試驗(yàn)顯示GCs小劑量替代治療可以顯著減少休克逆轉(zhuǎn)時(shí)間。但，不能降低感染性休克病死率。,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

10、 ——RAI—CIRCI,1、定義2、發(fā)病率3、臨床表現(xiàn)4、診斷---爭議中,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) RAI—CIRCI,下丘腦——腺垂體——腎上腺,1、定義的演變：從RAI到CIRCIRAI ：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)的患者血皮質(zhì)醇水平升高

11、仍不能滿足機(jī)體應(yīng)激需要，即表現(xiàn)為所謂的“皮質(zhì)醇分泌相對(duì)不足”的狀態(tài)，稱之為相對(duì)性腎上腺功能不全，RAI （relative adrenal insufficiency） 。,二、GCs治療感染性休克理論根據(jù) ——RAI—CIRCI,1、定義的演變：從RAI到CIRCICIRCI （critical illness-related corticosteroid insufficie

12、ncy）：2008年由Marik等國際專家，推薦最好使用危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足（CIRCI) 描述HPA軸功能障礙。此概念涵蓋皮質(zhì)激素制造不足及外周組織對(duì)皮質(zhì)激素抵抗兩層含義。 （2B）,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) ——RAI—CIRCI,RAI—CIRCI,膿毒癥,炎癥抑制腎上腺功能,腎上腺血流不足,機(jī)體ACTH水平偏低,炎癥部位GC轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,炎癥GC濃度調(diào)節(jié)障礙,,受體

13、親和力下降,其他,,,,,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素抵抗,,相對(duì)腎上腺功能不全,,,（糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足）,危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足,發(fā)病率2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？各種文獻(xiàn)報(bào)道危重病并發(fā)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率有極大差異,從0～77 %，主要有兩個(gè)方面的原因: ①與原發(fā)病及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。研究有各類患者：一般外科患者、住院天數(shù)不同患者，年齡超過55歲并住院天數(shù)不同患者，心肺復(fù)蘇患者，嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎患者，敗血癥患者，諸

14、如此類原發(fā)病疾病情不同的患者，,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) ——RAI—CIRCI,2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？②采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同產(chǎn)生迥異的結(jié)果。2001年Zaloga 薈萃分析指出, 在敗血癥休克患者則達(dá)到50 %～60 % ；2003年Marik 用高劑量ACTH(HD - ACTH) 刺激試驗(yàn)、低劑量ACTH(LD - ACTH) 刺激試驗(yàn)、血漿游離可的松水平< 6

15、90 nmol/L 診斷同一組敗血癥休克患者, 急性腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率分別為8 %、22 %、61 %。因此,制定規(guī)范的危重病患者并發(fā)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯得非常重要。,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) RAI—CIRCI,3. 臨床表現(xiàn):非特異表現(xiàn)：疲勞、虛弱、惡心、畏食、嘔吐、腹痛、肌肉痛或關(guān)節(jié)痛、體位性眩暈、頭痛、貧血、代謝性酸中毒等癥狀，但上述表現(xiàn)在危

16、重癥時(shí)亦很常見，缺乏特異性。充分治療后難于糾正的低血壓；經(jīng)抗生素治療后不明原因高熱；低鈉、高鉀及低血糖；,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) ——RAI—CIRCI,典型表現(xiàn),,4、診斷————爭議臨床表現(xiàn)無特異性實(shí)驗(yàn)室診斷： 血漿皮質(zhì)醇測定； 高劑量ACTH刺激試驗(yàn)（HDT）-假陰性 低劑量ACTH刺激試驗(yàn)（LDT）-假陽性2008年會(huì)議推薦危重患者

17、的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷最好使用250μgACTH刺激后皮質(zhì)醇變化值δ<9μg/dl或隨機(jī)總皮質(zhì)醇<10μg/dl。（2B）,二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ) ——RAI—CIRCI,改善毛細(xì)血管的通透性 GCs可降低毛細(xì)血管通透性，使病灶部位滲出液和炎性細(xì)胞浸潤減少，而細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺滅活力不受影響，利于炎癥消退。抑制結(jié)締組織增生 GCs可抑制成纖維細(xì)

18、胞的活力，減少透明質(zhì)酸酶和硫酸軟骨素的合成，使組織中可溶性膠原成分減少，促進(jìn)間質(zhì)組織炎癥的消退。抑制炎癥因子釋放GCs通過其抗蛋白合成作用，抑制受損細(xì)胞形成炎癥促進(jìn)因子，從而降低其炎癥反應(yīng)。,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制1、抗休克,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制1、抗休克,阻斷致熱原，控制體溫GCs可抑制致熱原的釋放，并可直接作用于體溫中樞，使熱度下降減輕毒素對(duì)機(jī)體的損害 GCs可保護(hù)機(jī)體細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減輕細(xì)

19、菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害保護(hù)溶酶體膜 GCs使溶酶體膜的穩(wěn)定性加強(qiáng)，減少酶的釋放，從而減少炎癥反應(yīng)，防止組織破壞,抗內(nèi)毒素作用在穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜基礎(chǔ)上阻止內(nèi)毒素進(jìn)入細(xì)胞，減少炎癥因子及內(nèi)源性致熱原釋放，從而緩解毒血癥癥狀，使體溫下降，并可與內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合，使其失去毒性。,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制1、抗休克,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制1、抗休克,抗感染性休克作用能增加血管平滑肌對(duì)擬腎上腺素類藥物的反

20、應(yīng)性改善微循環(huán)，緩解重要臟器的缺氧缺血狀態(tài)緩解毒血癥，使體溫下降改善糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)ATP生成，糾正休克時(shí)能量低下性細(xì)胞水腫嚴(yán)重休克有急性腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)，激素可起替代補(bǔ)償作用,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制2、副作用,1.骨骼系統(tǒng)——導(dǎo)致骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)換誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性2. 心血管系統(tǒng)——導(dǎo)致高血壓潴鈉、供血容量增加使血管壁對(duì)ATⅡ（血管緊張素Ⅱ）反應(yīng)增加使血

21、管壁對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)增加3. 糖、脂代謝系統(tǒng)——血糖、血脂升高促進(jìn)肝糖原異生促進(jìn)蛋白質(zhì)分解促進(jìn)脂肪分解,4.免疫系統(tǒng)——免疫抑制淋巴細(xì)胞具有糖皮質(zhì)激素高親和力的受體，兩者結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，使DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成促進(jìn)嗜酸細(xì)胞凋亡5.消化系統(tǒng)——糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞因子和膠原合成，使原有潰瘍加重，不愈合促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的潰瘍，誘發(fā)出血,三、GCs治療感染性休克的藥理機(jī)制2、副作

22、用,1、應(yīng)考慮對(duì)HPA軸的抑制作用： 藥物半衰期越長HPA軸抑制越強(qiáng)，長效藥只能短期使用，所以兒童慎用長效藥物。中效藥物可長期使用，但應(yīng)關(guān)注HPA軸和水鈉潴留等不良反應(yīng)。2、危重?fù)尵炔∪诉x作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點(diǎn)滴。,四.如何選擇各類糖皮質(zhì)激素,四.如何選擇各類糖皮質(zhì)激素,3、肝功能狀態(tài)： 可的松和潑尼松需要在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，所以，嚴(yán)重肝病時(shí)宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。

23、 甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。 肝病時(shí)，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用。,4、不同種類激素的作用特點(diǎn)比較,四、新進(jìn)展——爭議激烈進(jìn)行中….,2008以色列希伯來大學(xué)Charles Sprung 的CORTICU 的研究點(diǎn)燃了導(dǎo)火索：結(jié)論：1、休克逆轉(zhuǎn)時(shí)間顯著減少。

24、 2、無論ACTH刺激試驗(yàn)如何，GCs不能降低死亡率和休克好轉(zhuǎn)率。 3、增加二重感染、新發(fā)感染的發(fā)生率。,,,2009年Natanso發(fā)表的”膿毒癥激素的療效取決于劑量與病情程度“：薈萃分析,結(jié)論 激素在膿毒癥中的療效取決于激素用量以及患者的病情。1.大劑量激素增加病死率。2.小劑量激素都能提高休克逆轉(zhuǎn)率； 3.高危的死亡患者（需要大劑量血管活性藥物維持的感染性休克

25、 患者）可從小劑量、長程激素治療中獲益，反之則有害。The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis P. C. Minneci, K. J. Deans, P. Q. Eichacker, C. Natanson. Clin Microbiol Inf

26、ect. 2009; 15: 308–318,小劑量皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重感染與感染性休克的奠基者者，法國的Annane,D2009-6月9號(hào)在《JAMA》刊登了撰寫的系統(tǒng)綜述：激素在成人膿毒癥及膿毒性休克中的應(yīng)用,結(jié)論：不同劑量的激素療法在感染或相關(guān)性疾病中已經(jīng)應(yīng)用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年開始長程、小劑量激素開始廣泛應(yīng)用，對(duì)這些研究的亞組分析提示其對(duì)短期病死率有良好影響。,Interaction of vasopre

27、ssin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock,VASST（Vasopressin and Septic Shock Trial）Conclusions: There is a statistically significant interaction between vasopressin and corticosteroids. The c

28、ombination of low-dose vasopressin and corticosteroids was associated with decreased mortality and organ dysfunction compared with norepinephrine and corticosteroids. 在使用激素的亞組患者中對(duì)比去甲腎上腺素+激素治療比較，小劑量加壓素+激素能夠 降低感染性休克的患者病死

29、率,A. Russell, MD; Keith R. Walley, MD; Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3,Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock,Bundled care for septic shock: An analysis of clinical

30、 trials,2010年Natanson及其同事又針對(duì)感染性休克的集束化治療：對(duì)多項(xiàng)臨床研究的（薈萃）分析得出：.Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用藥時(shí)間與合理抗生素應(yīng)用顯著改善生存率，但Bundle對(duì)其他療法的影響存在顯著的異質(zhì)性 沒有發(fā)現(xiàn)小劑量激素與病死率降低有關(guān)，同時(shí) EGDT中的乳酸、CVP以及ScvO2達(dá)標(biāo)也都沒發(fā)現(xiàn)與病死率降低有關(guān),Charles Natanson, Peter Q. Eichack

31、er Crit Care Med. 2010; 38（2）: 668–678,Conclusions. In patients with septic shock, corticosteroid therapy appears to be safe but does not reduce 28-day all-cause mortality rates. It does, however, significantly reduce t

32、he incidence of vasopressor-dependent shock, which may be a clinically worthwhile goal.,加拿大阿爾伯塔大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)部的感染性疾病區(qū)Wendy I. Sligl等人對(duì)J1993年1月到 2008年12月文獻(xiàn)檢索后進(jìn)行分析后得出,Global utilization of low-dose corticosteroids in severe

33、 sepsis and septic shock: a report from the PROGRESS registry,Conclusions:Widespread use of LDC for the treatment of severe sepsis with significant regional and country variation exists. In this study, 14.2% of patients

34、received LDC despite the absence of evidence of shock. Hospital mortality was higher in the LDC group and remained higher after adjustment for key determinates of mortality. 小劑量皮質(zhì)激素盡管獲得廣泛應(yīng)用，但是仍存在著顯著的地區(qū)和國家的差異。激素治療組的院內(nèi)病死率

35、顯著增加——對(duì)影響病死率的各種關(guān)鍵因素校準(zhǔn)后該情況仍然存在！,Beale et al. Critical Care 2010, 14:R102,2011年1月intensive care med雜志刊登了Andre C. Kalil；Junfeng Sun的一篇文章【小劑量激素對(duì)感染性休克治療---用貝葉斯分析來解決臨床研究的爭議】,Conclusions  ： Based on clinically meaning

36、ful thresholds (RRR > 15–25%) for mortality reduction in severe sepsis or septic shock, the Bayesian approach to all three meta-analyses consistently showed that low-dose steroids were not associated with su

37、rvival benefits. The probabilities of developing steroid-induced side effects (superinfections, bleeding, and hyperglycemia) were high for all analyse,Intensive Care Med (2011) 37:420–429,小劑量GCs是否能治療重癥感染與感染性休克,？？？,謝謝！,T