藥理第章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

1、第四十章 抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥,Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs,內(nèi)容提要,抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥 第二線抗結(jié)核病藥新一代抗結(jié)核病藥抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則抗麻風(fēng)病藥 氨苯砜 其他藥物,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905"for his investigations and di

2、scoveries in relation to tuberculosis“1882,Tuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB）TB grow slowly, thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half ~ 2 year

3、s, especially if TB get resistance.,Tuberculosis,結(jié)核桿菌的特點(diǎn),分枝桿菌屬，抗酸染色陽性細(xì)菌胞壁含壁酸較其他細(xì)菌多對一般抗生素或抗菌藥不敏感,結(jié)核感染與危害,2000年第四次全國結(jié)核病流病學(xué)調(diào)查：中國人口44.5% 的感染，其中活動性肺結(jié)核：367/10萬、痰涂片陽性率：122/10萬，每年因結(jié)核致死總數(shù)達(dá)15萬。2009年11月第五次結(jié)核病調(diào)查展開： 了解全國結(jié)核病的流行狀

4、況和危害程度，評價《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001年~2010年）》的執(zhí)行情況。,第一節(jié) 抗結(jié)核病藥,按作用機(jī)制的不同分為:①阻礙細(xì)胞壁合成：環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺 ②干擾結(jié)核桿菌代謝：對氨水楊酸 ③抑制RNA合成： 利福平④抑制結(jié)核桿菌蛋白合成： 鏈霉素、卷曲霉素和紫霉素⑤多種機(jī)制共存或機(jī)制未明： 異煙肼、乙胺丁醇,第一節(jié) 抗結(jié)核病藥,第一線抗結(jié)核病藥 異煙肼 利福平

5、 乙胺丁醇 鏈霉素 吡嗪酰胺,第一節(jié) 抗結(jié)核病藥,異煙肼Isoniazid (INH, Rimifon)抗菌作用 對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的 殺滅作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥物。,INH作用機(jī)制,至今尚未完全闡明，目前的幾種觀點(diǎn)：1.通過抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）的合成發(fā)揮抗菌作用；2.通過抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長鏈

6、脂肪酸的延伸，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；3.異煙肼與對其敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂而死亡。,對結(jié)核桿菌有高度選擇性，療效好可能作用機(jī)制：抑制分枝菌酸的合成對活動期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對靜止期的結(jié)核桿菌僅有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點(diǎn),作用特點(diǎn),體內(nèi)過程,口服吸收快而完全，生物利用度高在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強(qiáng)，可穿透進(jìn)入干酪病灶中。大部分在肝臟乙酰化代謝

7、失活，少部分以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個體差異大,代謝類型與人群差異,Rate of elimination rapid slow t1/2 0.5~1.5h 2~3h white people 40%~50% 50%~60% Chinese 49.3

8、% 25.6% 慢代謝型易發(fā)生不良反應(yīng),臨床應(yīng)用,對各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。對早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時可單獨(dú)使用；規(guī)范化療應(yīng)按規(guī)定聯(lián)合使用其他抗結(jié)核病藥，以防止治療失敗或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長療程，必要時注射給藥。,周圍神經(jīng)炎（慢代謝性人群多發(fā)） 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 飲酒、癲癇及精神病人慎用。同服Vit B6有預(yù)防作用嚴(yán)重肝損害多見

9、于高齡患者過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱或白細(xì)胞減少等用藥期間偶有產(chǎn)生脈管炎及關(guān)節(jié)炎綜合征,不良反應(yīng),藥物相互作用,異煙肼為肝藥酶抑制劑，可使雙香豆素類抗凝血藥、苯妥英鈉及交感胺的代謝減慢，血藥濃度升高，合用時應(yīng)調(diào)整劑量。服用時飲酒或與利福平合用均可增加對肝的毒性作用。與腎上腺皮質(zhì)激素合用，血藥濃度降低。與肼屈嗪合用則毒性增加。,利福平Rifampin (RFP),【抗菌特點(diǎn)】廣譜抗生素 對G+、G-、分枝桿菌、衣原體及病毒都

10、有抗菌作用抑制敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶MIC: 0.005~0.5mg/L MBC: 4~16 folds of MIC,口服生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率高，穿透力較強(qiáng)。主要經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑。,體內(nèi)過程,結(jié)核病 與其他一線藥合用麻風(fēng)及其他敏感菌感染常見不良反應(yīng)有：胃腸道反應(yīng)肝毒性誘導(dǎo)肝藥酶,臨床應(yīng)用與不良反應(yīng),乙胺丁醇（ethambutol）,選擇性抑制結(jié)核桿菌?？诜蘸茫植紡V泛，多

11、數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。不良反應(yīng)較少，嚴(yán)重的為視神經(jīng)毒性，其發(fā)生與劑量、療程相關(guān)。,常用藥物比較,其他一線抗結(jié)核藥,第二線抗結(jié)核病藥,對氨基水楊酸鈉 乙硫異煙胺 卡那霉素卷曲霉素 環(huán)絲氨酸 喹諾酮,結(jié)核的初治免費(fèi)！應(yīng)避免形成耐藥菌株，需用自費(fèi)藥物治療。,二線抗結(jié)核藥,新一代抗結(jié)核病藥,利福定 利福噴汀 司帕沙星,耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）是指至少同時耐異煙肼、利福平二種藥物的結(jié)核病。 廣泛耐藥

12、結(jié)核病（XDR-TB）是指結(jié)核病人不但對異煙肼、利福平耐藥，同時還對氟喹諾酮類以及氨基糖甙類注射液耐藥。,抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則,1.早期 患者一旦確認(rèn)為結(jié)核病后立即給藥治療。早期結(jié)核桿菌對藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合 根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強(qiáng)療效，并可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量 用藥劑量要適當(dāng)。藥量不足難以達(dá)有效濃度，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.全

13、程規(guī)范用藥 不能隨意改變藥物劑量或改變藥品品種，否則難以獲得成功的治療。,第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥（antileprotic drugs）,主要包括氨苯砜、利福平和氯法齊明等。,對全世界的麻風(fēng)患者，WHO推薦的多藥聯(lián)用治療策略有明顯的療效，發(fā)病率降低90%，半數(shù)以上國家此病已經(jīng)滅絕。,WHO推薦的方案，為氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齊明每月一次分別為600mg與300mg間服，療程為2年。,大綱要求,1．常用抗結(jié)核病藥