腫瘤的轉(zhuǎn)移機制綜述

1、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制陳露陳露1212級七臨級七臨9班1217091812170918指導(dǎo)老師：馬長艷指導(dǎo)老師：馬長艷【摘要】惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，為新世紀人類的第一殺手。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，了解惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生機制，尋找相應(yīng)阻斷途徑對遏制惡性腫瘤發(fā)展有重要作用。本文就惡性腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移機制的研究進展作一綜述。【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤、侵襲、轉(zhuǎn)移機制眾所周知，轉(zhuǎn)移是惡性腫

2、瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤的轉(zhuǎn)移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進入周圍的基質(zhì)，進入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，粘附在內(nèi)皮細胞壁并向血管外遷移及在遠處侵潤，血管增生，形成新的轉(zhuǎn)移灶等。從上個世紀StephenPaget提出腫瘤轉(zhuǎn)移的種子土壤學(xué)說到現(xiàn)在，人類對于腫瘤轉(zhuǎn)移機制的研究已有一百多年歷史。隨著各種理論的不斷完善，人們對于腫瘤轉(zhuǎn)移這一極為復(fù)雜的病理過程有了更進一步的認識。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與以下幾個因素有關(guān)

3、。1.遺傳異質(zhì)性實驗證實，腫瘤細胞的同一轉(zhuǎn)移性克隆中可以分離出不同惡性潛能的亞克隆，而高轉(zhuǎn)移性克隆出現(xiàn)遺傳學(xué)突變的頻率要遠遠高于非轉(zhuǎn)移性克隆，提示腫瘤轉(zhuǎn)移是一個主動的過程，與基因組的不穩(wěn)定性具有早期聯(lián)系[2]。臨床上與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，如matal、Hras、nm23、mts1、WDNM、PGM21等，它們通過參與信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移表型，調(diào)節(jié)細胞因子表達來誘導(dǎo)、促進、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，如Varamba

4、lly等[3]研究發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌轉(zhuǎn)移演進的過程中通過異位過表達和重建染色體等組成性抑制多種抑癌基因，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤的遺傳異質(zhì)性是腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、產(chǎn)生化療抗性、形成轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源，是抗轉(zhuǎn)移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。2.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT2.1EMT概念細胞一旦脫離了細胞外基質(zhì)則會發(fā)生程序性死亡，這種因細胞與胞外基質(zhì)之間失去交互作用而誘導(dǎo)的凋亡形式稱為“失巢凋亡”。這一過程體現(xiàn)的是一種胞核機制，避免無

5、賴細胞在正確解剖位置以外的地方建立克隆。因此，轉(zhuǎn)移細胞必須對失巢凋亡以及凋亡本身產(chǎn)生抗性，自身在播散和異位定植的過程中才能得以存活[7]。有研究顯示，腫瘤細胞中多種有效的抗凋亡基因出現(xiàn)異位過表達，使它們對死亡刺激信號產(chǎn)生高度抗性，且往往伴隨survivin途徑的激活、基質(zhì)金屬蛋白酶的上調(diào)、局部黏著斑激酶的過表達以及p53的失活，從而增加了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移效率[8]。4.新生血管形成血管生成能力被認為是腫瘤侵襲性高低的標(biāo)志。因為豐富的血管網(wǎng)

6、為腫瘤細胞提供充足的氧氣、營養(yǎng)成分和腫瘤生長因子等，同時血管也是腫瘤轉(zhuǎn)移的通道。腫瘤細胞及腫瘤基質(zhì)中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞、淋巴細胞和成纖維細胞等都能產(chǎn)生血管生長因子，促進腫瘤生長[9]。體內(nèi)許多因子與血管生成有關(guān)，如白細胞介素8、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與VEGF相關(guān)，VEGF可促進新生血管形成，為腫瘤細胞提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)運輸通道[10]。但也有大量潛在的抑制因子影響新生血管的形成，目前已知有25

7、種以上的抑制因子，如血小板因子4、血管抑制素、MMP抑制因子和凝血酶敏感蛋白等[11]。因為血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移所必需的，這些抑制因子可能在腫瘤的治療過程中發(fā)揮重要作用。5.細胞外基質(zhì)ECM降解5.1ECM的主要成分包括（1）纖維類:有膠原蛋白、彈性蛋白和微纖維蛋白等。（2）黏附糖蛋白類：包括層黏連蛋白、纖維黏連蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多糖類:包括硫酸軟骨素、皮膚素、肝素、硫酸肝素硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸基膜蛋白多糖、集聚