腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制綜述

1、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制陳露陳露1212級七臨級七臨9班1217091812170918指導(dǎo)老師：馬長艷指導(dǎo)老師：馬長艷【摘要】惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，為新世紀(jì)人類的第一殺手。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，了解惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制，尋找相應(yīng)阻斷途徑對遏制惡性腫瘤發(fā)展有重要作用。本文就惡性腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤、侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制眾所周知，轉(zhuǎn)移是惡性腫

2、瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤的轉(zhuǎn)移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進(jìn)入周圍的基質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，粘附在內(nèi)皮細(xì)胞壁并向血管外遷移及在遠(yuǎn)處侵潤，血管增生，形成新的轉(zhuǎn)移灶等。從上個世紀(jì)StephenPaget提出腫瘤轉(zhuǎn)移的種子土壤學(xué)說到現(xiàn)在，人類對于腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究已有一百多年歷史。隨著各種理論的不斷完善，人們對于腫瘤轉(zhuǎn)移這一極為復(fù)雜的病理過程有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與以下幾個因素有關(guān)

3、。1.遺傳異質(zhì)性實驗證實，腫瘤細(xì)胞的同一轉(zhuǎn)移性克隆中可以分離出不同惡性潛能的亞克隆，而高轉(zhuǎn)移性克隆出現(xiàn)遺傳學(xué)突變的頻率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移性克隆，提示腫瘤轉(zhuǎn)移是一個主動的過程，與基因組的不穩(wěn)定性具有早期聯(lián)系[2]。臨床上與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，如matal、Hras、nm23、mts1、WDNM、PGM21等，它們通過參與信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移表型，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)來誘導(dǎo)、促進(jìn)、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，如Varamba

4、lly等[3]研究發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌轉(zhuǎn)移演進(jìn)的過程中通過異位過表達(dá)和重建染色體等組成性抑制多種抑癌基因，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤的遺傳異質(zhì)性是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、產(chǎn)生化療抗性、形成轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源，是抗轉(zhuǎn)移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。2.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT2.1EMT概念細(xì)胞一旦脫離了細(xì)胞外基質(zhì)則會發(fā)生程序性死亡，這種因細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間失去交互作用而誘導(dǎo)的凋亡形式稱為“失巢凋亡”。這一過程體現(xiàn)的是一種胞核機(jī)制，避免無

5、賴細(xì)胞在正確解剖位置以外的地方建立克隆。因此，轉(zhuǎn)移細(xì)胞必須對失巢凋亡以及凋亡本身產(chǎn)生抗性，自身在播散和異位定植的過程中才能得以存活[7]。有研究顯示，腫瘤細(xì)胞中多種有效的抗凋亡基因出現(xiàn)異位過表達(dá)，使它們對死亡刺激信號產(chǎn)生高度抗性，且往往伴隨survivin途徑的激活、基質(zhì)金屬蛋白酶的上調(diào)、局部黏著斑激酶的過表達(dá)以及p53的失活，從而增加了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移效率[8]。4.新生血管形成血管生成能力被認(rèn)為是腫瘤侵襲性高低的標(biāo)志。因為豐富的血管網(wǎng)

6、為腫瘤細(xì)胞提供充足的氧氣、營養(yǎng)成分和腫瘤生長因子等，同時血管也是腫瘤轉(zhuǎn)移的通道。腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等都能產(chǎn)生血管生長因子，促進(jìn)腫瘤生長[9]。體內(nèi)許多因子與血管生成有關(guān)，如白細(xì)胞介素8、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與VEGF相關(guān)，VEGF可促進(jìn)新生血管形成，為腫瘤細(xì)胞提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)運輸通道[10]。但也有大量潛在的抑制因子影響新生血管的形成，目前已知有25

7、種以上的抑制因子，如血小板因子4、血管抑制素、MMP抑制因子和凝血酶敏感蛋白等[11]。因為血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移所必需的，這些抑制因子可能在腫瘤的治療過程中發(fā)揮重要作用。5.細(xì)胞外基質(zhì)ECM降解5.1ECM的主要成分包括（1）纖維類:有膠原蛋白、彈性蛋白和微纖維蛋白等。（2）黏附糖蛋白類：包括層黏連蛋白、纖維黏連蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多糖類:包括硫酸軟骨素、皮膚素、肝素、硫酸肝素硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸基膜蛋白多糖、集聚