藥物合成擬膽堿藥

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,神經(jīng)系統(tǒng)組成,膽堿能藥物腎上腺素能藥物,鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥,局部麻醉藥,膽堿能神經(jīng),（以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維運(yùn)動神經(jīng)纖維,腎上腺素能神經(jīng),（以去甲腎上腺素為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)后纖維,交感神經(jīng),,,,,,,,....,,,,,ACh,N1,,,,….,,NA,,α , β-R,運(yùn)動神經(jīng),,,,,,N2-R,,,,,,副交感神經(jīng),,,,,,

2、,,….,ACh,ACh,M-R,,N1,,神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物,擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥（心血管）,,組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥,,第一節(jié) 擬膽堿藥,學(xué)習(xí)要求,掌握擬膽堿藥物的類型。掌握膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。,乙酰膽堿 Acetylcholine, Ach,

3、合成,,乙酰膽堿的生物合成及降解,擬膽堿藥Cholinergic Drugs,膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,膽堿受體激動劑,毒蕈堿型受體（M受體）——屬于G蛋白偶聯(lián)受體煙堿型膽堿受體（ N受體）——屬于離子通道超家族,乙酰膽堿受體的分類,M受體：M1，M2，M3，M4，M5 N受體：N1，N2,? 抑制心血管系統(tǒng)（心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收縮力減弱、血壓下降）? 興奮平滑?。ㄖ夤?、胃腸道、子宮平滑肌）? 腺體分泌增

4、加（汗腺、支氣管腺、消化腺）? 瞳孔括約肌和睫狀肌收縮,1. M樣作用,? 激動N1—R：,平滑肌收縮，腺體分泌增加心臟收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升,NA,2. N樣作用,激動N2—R： 骨骼肌收縮,M受體激動劑muscarinic receptor agonists,M受體的結(jié)構(gòu)及功能 M受體激動劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類M受體激動劑 生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑,M受體激動劑的臨床應(yīng)用,M受體激動劑

5、屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,膽堿酯類M受體激動劑,氯貝膽堿　Bethanechol Chloride （±）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺,乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造,ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。ACh對所

6、有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。,,乙酰膽堿分子三個部分季銨基亞乙基橋乙酰氧基氯貝膽堿是三個部分的最佳組合,膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,五原子規(guī)則,氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定,膽堿酯類M受體激動劑,Bethanechol的手性,S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體,生物堿類M受體激動劑,生物堿類M受體激動劑,毛果蕓香堿 Pilocarpine

7、 叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。,Pilocarpine的穩(wěn)定性,Pilocarpine的衍生藥物,前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)，生成的羧基羥基分別酯化，脂溶性增強(qiáng)，制成前藥,氨甲酸酯類似物 ：長效,選擇性M受體亞型激動劑,西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病,乙酰膽堿酯

8、酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑,ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu),乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 AChE活

9、性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域,乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制,ACh-AChE可逆復(fù)合物,乙酰化酶,廣義堿催化乙?；傅乃?游離酶,,,,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制,乙酰膽堿酯酶抑制劑,抗膽堿酯酶藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ach相似，能與膽堿酯酶結(jié)合，使其失去活性，不能水解Ach，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach大量堆積，激動M受體及N受體，而表現(xiàn)出M

10、及N樣作用的藥物。因不能與膽堿能受體結(jié)合屬于間接擬膽堿藥。,,抗膽堿酯酶藥的分類（1）可逆性抗膽堿酯酶藥：酰化酶可水解使酶復(fù)活。（2）難逆性抗膽堿酯酶藥：水解過程非常緩慢，在相當(dāng)長時間乙酰膽堿酯酶全被抑制。,,,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,溴新斯的明　Neostigmine Bromide3-[[(Dimethylamino)

11、 carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。,Neostigmine Bromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Neostigmine Bromide的代謝,主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性,Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程,Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn),Ne

12、ostigmine Bromide同型藥物,,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide,地美溴銨 Demecarium Bromide,非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥,他克林 Tacrine,多奈哌齊 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥,加蘭他敏