藥物合成擬膽堿藥

1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,神經(jīng)系統(tǒng)組成,膽堿能藥物腎上腺素能藥物,鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥,局部麻醉藥,膽堿能神經(jīng),（以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維,腎上腺素能神經(jīng),（以去甲腎上腺素為神經(jīng)遞質(zhì)）交感神經(jīng)節(jié)后纖維,交感神經(jīng),,,,,,,,....,,,,,ACh,N1,,,,….,,NA,,α , β-R,運(yùn)動(dòng)神經(jīng),,,,,,N2-R,,,,,,副交感神經(jīng),,,,,,

2、,,….,ACh,ACh,M-R,,N1,,神經(jīng)系統(tǒng)功能藥物,擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥（心血管）,,組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥,,第一節(jié) 擬膽堿藥,學(xué)習(xí)要求,掌握擬膽堿藥物的類(lèi)型。掌握膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。,乙酰膽堿 Acetylcholine, Ach,

3、合成,,乙酰膽堿的生物合成及降解,擬膽堿藥Cholinergic Drugs,膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,膽堿受體激動(dòng)劑,毒蕈堿型受體（M受體）——屬于G蛋白偶聯(lián)受體煙堿型膽堿受體（ N受體）——屬于離子通道超家族,乙酰膽堿受體的分類(lèi),M受體：M1，M2，M3，M4，M5 N受體：N1，N2,? 抑制心血管系統(tǒng)（心率減慢、血管擴(kuò)張、心肌收縮力減弱、血壓下降）? 興奮平滑肌（支氣管、胃腸道、子宮平滑?。? 腺體分泌增

4、加（汗腺、支氣管腺、消化腺）? 瞳孔括約肌和睫狀肌收縮,1. M樣作用,? 激動(dòng)N1—R：,平滑肌收縮，腺體分泌增加心臟收縮力增強(qiáng)，小血管收縮，血壓上升,NA,2. N樣作用,激動(dòng)N2—R： 骨骼肌收縮,M受體激動(dòng)劑muscarinic receptor agonists,M受體的結(jié)構(gòu)及功能 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑 生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑選擇性M受體亞型激動(dòng)劑,M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用,M受體激動(dòng)劑

5、屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑,氯貝膽堿　Bethanechol Chloride （±）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺,乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造,ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。ACh對(duì)所

6、有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。,,乙酰膽堿分子三個(gè)部分季銨基亞乙基橋乙酰氧基氯貝膽堿是三個(gè)部分的最佳組合,膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系,五原子規(guī)則,氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定,膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑,Bethanechol的手性,S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體,生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑,生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑,毛果蕓香堿 Pilocarpine

7、 叔胺類(lèi)化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。,Pilocarpine的穩(wěn)定性,Pilocarpine的衍生藥物,前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性?xún)?nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)，生成的羧基羥基分別酯化，脂溶性增強(qiáng)，制成前藥,氨甲酸酯類(lèi)似物 ：長(zhǎng)效,選擇性M受體亞型激動(dòng)劑,西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病,乙酰膽堿酯

8、酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑,ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu),乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 AChE活

9、性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域,乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制,ACh-AChE可逆復(fù)合物,乙酰化酶,廣義堿催化乙?；傅乃?游離酶,,,,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制,乙酰膽堿酯酶抑制劑,抗膽堿酯酶藥是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ach相似，能與膽堿酯酶結(jié)合，使其失去活性，不能水解Ach，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach大量堆積，激動(dòng)M受體及N受體，而表現(xiàn)出M

10、及N樣作用的藥物。因不能與膽堿能受體結(jié)合屬于間接擬膽堿藥。,,抗膽堿酯酶藥的分類(lèi)（1）可逆性抗膽堿酯酶藥：?；缚伤馐姑笍?fù)活。（2）難逆性抗膽堿酯酶藥：水解過(guò)程非常緩慢，在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間乙酰膽堿酯酶全被抑制。,,,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,生物堿類(lèi)：毒扁豆堿 季銨類(lèi)：溴新斯的明叔胺類(lèi)：鹽酸多奈哌齊 其他類(lèi),可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,溴新斯的明　Neostigmine Bromide3-[[(Dimethylamino)

11、 carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。,Neostigmine Bromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Neostigmine Bromide的代謝,主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性,Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程,Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn),Ne

12、ostigmine Bromide同型藥物,,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide,地美溴銨 Demecarium Bromide,非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥,他克林 Tacrine,多奈哌齊 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥,加蘭他敏