抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復(fù)活藥zht

1、1,一、膽堿酯酶（cholinesterase, chE),真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰 甲膽堿,假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿肝、腎、腸對Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽 堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因,2,,,帶負(fù)電荷的陰離子部位,絲氨酸羥基—酸性作用點組氨酸咪唑環(huán)—堿性作用點,ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部

2、位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價結(jié)合，形成Ach與AchE的復(fù)活物,ACh與ChE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疌hE,乙?；疌hE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復(fù),3,二、抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用 。根據(jù)與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）,4,抗膽堿酯

3、酶藥作用機制,季胺陽離子與AChE陰離子部位結(jié)合羰基炭與AChE酯解部位絲氨酸羥基共價結(jié)合,5,（一）易逆性抗AChE藥,【藥理作用】（-）AChE——ACh 1.M樣作用： 1）眼 縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣； 2）腺體分泌增加 3）平滑肌興奮 胃腸道、支氣管、泌尿道 4）心血管系統(tǒng) ：心率減慢，心輸出量減少等,6,【藥理作用】,2.N樣作用： 骨骼肌興奮——抗ACh

4、E藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用： 興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹,7,【臨床應(yīng)用】,2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明 3、青光眼——毒扁豆堿 4、解救競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量中毒——新斯的明等 5、阿爾茨海默病——他克林 原發(fā)性癡呆癥：進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的 中樞

5、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等,1、重癥肌無力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺,8,常用易逆性抗AChE藥,新斯的明毒扁豆堿,,,9,新斯的明,【作用特點】1.與酶結(jié)合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢2.選擇性高骨骼肌 >胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌 * 抑制AChE * 直接激動骨骼

6、肌細(xì)胞膜上的NM-R * 促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh3.本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用,10,4、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2-4h,5、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排,11,【臨床應(yīng)用】,1 重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患

7、者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結(jié)合后，抑制Ach與受體的結(jié)合，從而發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進(jìn)行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難治療：皮下或肌內(nèi)注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。,12,2 腹氣脹和尿潴留3 陣發(fā)性室上性心動過速4 非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒,【臨床應(yīng)用】,13,【不良反應(yīng)】,禁忌癥：機械性腸梗阻 尿路閉塞

8、 支氣管哮喘,膽堿能危象 (cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力,14,毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機制：抑制AchE，使Ach

9、增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓,15,特點：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。,16,4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，

10、大劑量中 毒時可引起呼吸麻痹。,17,18,依酚氯胺(edrophonium choride)特點：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥2、主要用于診斷重癥肌無力,19,方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。

11、,,20,安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 特點： 抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者,21,加蘭他敏(galanthamine) 特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎 (小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救,22,地美溴銨(demecarium bromi

12、de) 特點：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60分鐘使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者,23,他克林(tacrine)特點：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease ，早老癡呆病)，使患者認(rèn)識能

13、力，定向能力改善，以改善認(rèn)識能力明顯。對輕中度患者較好,24,3、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥,25,常用抗AChE藥用途的比較,,,,,,,,26,醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷 劇毒類：對硫磷、內(nèi)吸磷（LD50<10mg/kg）殺蟲劑類 高毒類：敵敵畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg） 中度毒類：樂果、敵百蟲（LD5

14、0100~1000mg/kg） 低度毒類：馬拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）戰(zhàn)爭毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大,,（二）難逆性抗AChE藥－有機磷酸酯類,,,【分類】,27,有機磷農(nóng)藥屬有機磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。,毒物進(jìn)入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高毒物的排泄：24小時經(jīng)腎

15、臟排出，48小時完全排出體外據(jù)統(tǒng)計，我國農(nóng)村和城鎮(zhèn)有機磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首。在中毒死亡患者中，因有機磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%。,有機磷農(nóng)藥——概述,28,抗膽堿酯酶作用機制,有機磷的磷原子親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具親核性的氧原子共價鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE,,可在幾分鐘或幾小時內(nèi)“老化”：磷?；疉ChE的磷酰化基團(tuán)上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉ChE。此時復(fù)能劑也難

16、以使該酶活性恢復(fù)，須等待新的AChE出現(xiàn)才可水解Ach，此過程需幾周，故中毒后應(yīng)立即搶救,29,1.急性中毒,輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因為呼吸衰竭，繼發(fā)性心血管功能障礙,【中毒表現(xiàn)】,M樣癥狀（毒蕈堿樣）：M-R被激動所表現(xiàn)的癥狀,N樣癥狀（ 煙堿樣 ）：N-R被激動所表現(xiàn)的癥狀,30,M樣癥狀,眼：瞳孔縮?。ㄡ樇鈽樱?、視力模糊、眼痛

17、腺體：唾液腺、汗腺、支氣管腺體分泌增加 流涎、大汗淋漓、肺部濕羅音平滑肌：收縮痙攣 胃腸道—惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 呼吸道—胸腔緊縮感、呼吸困難 泌尿道—膀胱逼尿肌收縮，小便失禁心血管：心率減慢、心收縮力下降,31,N樣癥狀,N1-R：自主神經(jīng)節(jié)興奮 眼、腺體、平滑肌表現(xiàn)同M樣癥狀 心

18、血管系統(tǒng)表現(xiàn)NA能神經(jīng)效應(yīng)：血壓升高，收縮力增加N2-R：骨骼肌收縮，肌肉顫動，抽搐，嚴(yán)重 的出現(xiàn)全身肌肉強制性痙攣，后期轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)肌無力,32,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,先興奮后抑制腦內(nèi)Ach增加→興奮、不安、驚厥→意識模糊、共濟(jì)失調(diào)、譫語、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹→血壓下降，呼吸消失,33,有機磷中毒臨床分級,① 輕度中毒：M樣癥狀為主 頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模

19、 糊，無力等，瞳孔可能縮小。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50% ② 中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀 除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸 困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神 志清楚或模糊，血壓可以升高。 全血膽堿酯酶活力

20、下降到正常值的50—30% ③ 重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小， 肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。,34,發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹

21、、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小無特效治療方法,2.慢性中毒,35,【中毒防治】,1.預(yù)防 :安全管理，自身防護(hù)2.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)3.急性中毒的搶救 （1）清除毒物:脫離中毒環(huán)境，去除衣物 敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏對硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強的對氧磷,皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導(dǎo)瀉（硫酸鎂）沖

22、洗眼睛（ 2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）,36,（2）支持對癥治療：@重點維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：呼吸衰竭時，應(yīng)立即吸氧、吸痰，必要時行氣管插管、人工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時可給予糖皮質(zhì)激素、速尿。腦水腫時，使用脫水劑和糖皮質(zhì)激素。按心律失常類型及時應(yīng)用抗心律失常藥物@用地西泮控制驚厥@抗休克@維持水電解質(zhì)、酸堿平衡@保肝、抗生素等內(nèi)科綜合治療。@危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進(jìn)血中毒素排出及

23、膽堿脂酶活力恢復(fù)。,37,（3）解毒藥物,1、M-R阻斷藥：阿托品 及早，足量，反復(fù)注射。 輕度：肌內(nèi)注射，0.5-1.0mg，2-3次/日 中度：肌內(nèi)或靜脈注射，1-3mg，每0.5-2h一次 重度：靜脈注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效膽堿酯酶復(fù)活藥，恢復(fù)酶活性,,,對抗ACh的M樣作用，對N樣作用無明顯改善；大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)

24、節(jié)的NN受體，對抗有機磷酸酯類的神經(jīng)節(jié)興奮作用。阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒,38,一類能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,,,膽堿酯酶復(fù)活藥,臨床常用,39,膽堿酯酶復(fù)活藥作用機制,正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，進(jìn)而其肟基（＝N－OH）與磷?；疉ChE的磷?；纬晒矁r鍵,,,直接解毒作用：能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接接合，成為

25、無毒的磷?；饬锥?40,氯解磷定,膽堿酯酶復(fù)活藥中的首選藥 穩(wěn)定，使用方便，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥 作用極快，肌肉注射1~2分鐘即可生效，特別 適用于農(nóng)村基層使用和初步急救 復(fù)活A(yù)ChE的作用較強，約為碘解磷定的1.5倍 不良反應(yīng)較輕且價格低廉,41,【作用特點】 對骨骼肌作用最為明顯，明顯減輕N樣癥狀，能迅速制止肌束顫動； 對M樣作用較差，需與阿托品聯(lián)合用藥 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀（如昏

26、迷）有一定改善， 可使昏迷病人迅速蘇醒，停止抽搐 效果因有機磷酸酯類不同而異： 療效較好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷 療效稍差：美曲膦酯、敵敵畏 無效：樂果【局限性】 不能直接對抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用,42,碘解磷定（PAM),最早應(yīng)用的AchE復(fù)活藥，藥理作用與氯解磷定相似。水溶性低，不穩(wěn)定，久置釋放碘含碘，可引起口苦、咽痛及其他碘反應(yīng) 大劑量本身可抑制AchE,43

27、,解毒藥物的應(yīng)用原則,早期用藥：老化聯(lián)合用藥：單用無法消除所有癥狀足量用藥： 阿托品：“ 阿托品化” AChE復(fù)活藥：N樣癥狀全部消失、膽堿酯酶活力為50%～60%時，可停藥，如再次出現(xiàn)上述癥狀和指征，應(yīng)該盡快補充用藥，再次給予首次用藥的半量重復(fù)用藥：,44,阿托品化 阿托品中毒神經(jīng)系統(tǒng) 意識清楚或模糊 澹妄，躁動，幻覺，抽搐

28、，昏迷 皮 膚 顏面潮紅，干燥 紫紅，干燥 瞳 孔 由小 變大 極度散大 體 溫 37.3-37.5 ℃ 高熱 > 40 ℃ 心 率 ≤ 120次/分 脈搏快而有力 心動