擬膽堿藥 ppt課件

1、第六章 擬膽堿藥cholinomimetic drugs,作用與Ach相似,直接作用（受體） 膽堿受體激動(dòng)藥,,間接作用 抗AchE藥,,M、N激動(dòng)藥 Ach M 激動(dòng)藥 毛果蕓香堿N 激動(dòng)藥 煙堿 易逆性 新斯的明 難逆性 有機(jī)磷酸酯,與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體,,分 類(lèi),第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥,一、膽堿酯類(lèi) (choline esters) M、N受體均興奮，但以M受體為主 二、生物堿類(lèi) (alkal

2、oids) 主要興奮M受體,（一）膽堿酯類(lèi)Ａch：脂溶性小，口服不易吸收，很容易被膽堿酯酶水解作用：可激動(dòng)Ｍ、Ｎ受體Ｍ樣作用：（１）心血管功能抑制（２）平滑肌收縮（支氣管、胃腸道、膀胱等）（３）縮瞳（括約肌收縮）、調(diào)節(jié)于近視（睫狀肌收縮)（４）促進(jìn)腺體分泌Ｎ樣作用：激動(dòng)Ｎ１、Ｎ２受體,問(wèn)題：能在臨床上使用 乙酰膽堿治療疾病嗎？,A 藥理作用多，選擇性小，不良反應(yīng)多B 用藥后，體內(nèi)作用時(shí)間極短

3、,應(yīng)用：工具藥,腸痙攣模型哮喘模型,卡巴膽堿化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被ＡchE水解常用于局部滴眼治療青光眼,氯貝膽堿口服或皮下注射對(duì)Ｍ受體選擇性高用于腹脹氣、尿潴留、口腔黏膜干燥癥等,有臨床使用價(jià)值,（二）生物堿類(lèi),毛果蕓香堿(pilocarpine, 匹魯卡品)選擇性地激動(dòng)M受體，對(duì)眼、腺體作用強(qiáng)， 對(duì)心血管無(wú)明顯作用特點(diǎn)：(1) 作用迅速、溫和、短暫 (2) 叔胺類(lèi)化合物，水溶液穩(wěn)定刺激

4、性小,1. 促進(jìn)腺體分泌 對(duì)汗腺、唾液腺作用明顯,對(duì)其他 腺體也有作用。,掌握,藥理作用,2. 眼（1）縮瞳 激動(dòng)虹膜環(huán)狀?。ɡs?。┥系腗受體,掌 握,(2) 降低眼內(nèi)壓 縮瞳，虹膜向中心方向拉緊，虹膜根部變薄，前房角擴(kuò)大, 房水易于通過(guò)鞏膜靜竇返回體循環(huán)。,(3) 調(diào)節(jié)麻痹激動(dòng)睫狀肌M受體，睫狀肌收縮，晶狀體懸韌帶松馳，晶狀體變凸，屈光度增加，視遠(yuǎn)物模糊，視近物清楚 睫

5、狀肌 懸韌帶,,,晶狀體,,,,,,,,,,,,,1、青光眼：閉角型和開(kāi)角型青光眼 （1%~2%溶液滴眼，壓迫內(nèi)眥）2、虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，防止虹膜與晶狀體粘連3、搶救阿托品等抗膽堿藥中毒4、頸部放療后的口腔干燥,臨床應(yīng)用,掌 握,青光眼特征：眼內(nèi)壓 、視力 、視神經(jīng)乳頭凹陷，頭痛,,,房水生成增加,,,房水流通受阻,眼內(nèi)壓升高 的原因,閉角型青光眼(急性或慢性充血性青

6、光眼),前房角狹窄，妨礙房水回流,使眼內(nèi)壓增高。,毛果蕓香堿迅速降低眼內(nèi)壓,開(kāi)角型青光眼(慢性單純性青光眼),小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起 眼內(nèi)壓升高。,,擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周?chē)男⊙芗笆湛s睫狀肌后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使眼內(nèi)壓下降,1. 滴眼濃度過(guò)高可引起眼痛。2. 藥物吸收可引起腹瀉、多汗、流涎等M受體激動(dòng)表現(xiàn)，可用阿托品對(duì)抗 。,不良反應(yīng),熟悉,若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀，怎樣處

7、理？,毒蕈堿(muscarine),經(jīng)典M膽堿受體激動(dòng)藥 毒蕈堿中毒癥狀：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)障礙、腹部絞痛、 腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、血壓 下降和休克等 。治療：洗胃、輸液、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療每隔30 min，肌內(nèi)注射1～2 mg阿托品,二、N膽堿受體激動(dòng)藥,煙堿（尼古丁）： 廣泛激動(dòng)N受體，包括N1受體(自主神經(jīng)節(jié))和N2受體(骨骼肌)，先短暫興奮，后持續(xù)抑制。無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，僅有毒理學(xué)價(jià)值。 成

8、人致死量50mg, 一支卷煙含半個(gè)致死量的煙堿（20~30mg)。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,部 位 特 點(diǎn) 乙酰膽堿酯酶 神經(jīng)末梢 特異性高 AchE 運(yùn)動(dòng)終板 作用強(qiáng) 假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細(xì)胞 特異性低 肝腎、血漿等,,,,膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀膽堿

9、,抗膽堿酯酶藥,作用原理：化學(xué)結(jié)構(gòu)與Ach相似，與AchＥ結(jié)合，使Ach水解減少致大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 分類(lèi)： 易逆性抗膽堿酯酶藥。如新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥。如有機(jī)磷酸酯類(lèi),,一、易逆性抗膽堿酯酶藥,新斯的明化學(xué)性質(zhì)：極性大（有季銨基團(tuán)結(jié)構(gòu)，帶電荷），親水，脂溶性低。體內(nèi)過(guò)程：口服吸收少（生物利用度低），不易過(guò)血腦 屏障，對(duì)中樞影響不大。,1、藥理作用 原理：新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性的與AchＥ結(jié)合（

10、結(jié)構(gòu)似Ach），抑制AchＥ的活性，使Ach堆積，產(chǎn)生Ｍ、Ｎ樣的作用。,,對(duì)不同部位平滑肌的作用強(qiáng)弱順序?yàn)椋汗趋兰?> 胃腸道、膀胱平滑肌 > 心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌,對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng) （原因） 1） 抑制AchE ，減少Ach破壞 2）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach 3）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上N2-R,掌握,（1）重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis）,臨床應(yīng)用,血清中

11、抗nAch抗體,nAch受體,＋,Ach,,,,終板nAch受體數(shù)目減少,重癥肌無(wú)力,是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病?；颊哐逯写嬖诳贵w，可抑制ACh 與受體結(jié)合，出現(xiàn)神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙。使終板受體數(shù)目減少。 眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽 困難，嚴(yán)重呼吸困難。,（2）術(shù)后腹脹氣、尿潴留 （3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 （4）對(duì)抗非去極化型肌松藥筒箭毒堿中毒,臨床應(yīng)用,興奮骨骼肌，使肌肉收縮。本品2-3mg,

12、合用阿托品0.6-1.2mg,緩慢靜注,興奮胃腸道及膀胱平滑肌，促進(jìn)排氣、排尿,心率,,不良反應(yīng),較少,可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫禁忌證:機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻 膽堿能危象,Ach堆積→終板持久去極化→進(jìn)行性肌無(wú)力,阿托品，解磷定,1、 吡斯的明（pyridostigine） 慢而持久，用于重癥肌無(wú)力，也用于術(shù)后腹氣脹、尿潴留。,（二）其他易逆性抗AchE藥,毒扁豆堿Physostigmine (

13、依色林 eserine),局部用于眼效果與 毛果蕓香堿相同 與毛果蕓香堿不同： 機(jī)制不同 不能直接興奮受體 作用快、強(qiáng)、久,機(jī)制與新斯的明相似 與新斯的明不同： 叔胺類(lèi) 口服、注射易吸收 易透過(guò)BBB(中樞作用) 易透過(guò)角膜,雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴 毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會(huì)縮小？,依酚氯銨 edrophonium,特 點(diǎn)：抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)；

14、 顯效快，維持時(shí)間短 用 途 ：診斷重癥肌無(wú)力 骨骼肌松弛藥過(guò)量的搶救,,安貝氯銨 ambenonium chloride,特點(diǎn) : 雙季銨類(lèi)化合物 作用與新斯的明相似，但較持久 用途 : 重癥肌無(wú)力癥的治療，尤其是 不能耐受新斯的明和吡斯的明者。,加蘭他敏 galanthamine,特點(diǎn) ：作用與新斯的明類(lèi)似，但較持久； 效價(jià)約為吡斯的明的1/10 用途 ：重癥肌無(wú)力

15、 脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥 競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥中毒 阿爾茨海默病,小 結(jié),擬膽堿藥的分類(lèi)及各類(lèi)代表藥物 乙酰膽堿的藥理作用：M、N樣作用 毛果蕓香堿對(duì)眼睛的藥理作用及其主要臨床應(yīng)用 抗膽堿酯酶藥物的作用機(jī)理 新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用、不良反應(yīng),,有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒 及膽堿酯酶復(fù)活藥,難逆性抗AChE藥 有機(jī)磷酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑 化學(xué)武器,,,,,,,,,,,,,,,,,,急性有機(jī)磷農(nóng)

16、藥中毒是臨床常見(jiàn)的急性中毒疾病之一全世界每年因農(nóng)藥嚴(yán)重中毒的病例中 1000萬(wàn)屬意外中毒 2000萬(wàn)屬服毒自殺,第一節(jié) 難逆性抗膽堿酯酶藥 －有機(jī)磷酸酯類(lèi),有機(jī)磷酸酯類(lèi)與易逆性抗膽堿酯酶藥 相似，與AchE結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE 失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀。,有機(jī)磷酸酯類(lèi)分子中磷原子與膽堿 酯酶絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶。磷?；疉chE 隨時(shí)

17、間的推移，可生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE， 即“老化” （中毒24-48小時(shí)后難復(fù)活）。,1.中毒機(jī)制,掌 握,2.中毒途徑和體內(nèi)過(guò)程 胃腸道 ----- 非職業(yè)性 呼吸道 皮膚、粘膜3.急性中毒 輕：以M癥狀為主(50%-70%)根據(jù)中毒癥狀分 中：M、N癥狀(30%-50%) 重：除M、N癥狀，中樞癥狀

18、 (AchE≤30%),,,職業(yè)性,（1）M樣癥狀（毒蕈堿樣作用） 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫，氣道堵塞 平滑?。褐夤墀d攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉 膀胱逼尿?。?） 尿失禁 心血管：（-）心，（-）血管，BP下降,,,,,,（2）N樣癥狀 所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體、運(yùn)動(dòng)終板的N2受體均被激動(dòng)。

19、 副交感激動(dòng)表現(xiàn)與M樣作用一致； 交感興奮常表現(xiàn)（+）心（+）血管，BP升高 N2受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫,,（3）中樞癥狀 有機(jī)磷酸酯類(lèi)可使腦內(nèi)的Ach含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮 （煩躁不安、譫語(yǔ)、抽搐）后抑制 （昏迷），呼吸、循環(huán)衰竭。,,,,,4.急性中毒的解救原則 （1）切斷毒源,促毒物排出。 清洗皮膚(溫水、肥皂水）、 洗胃 （高錳酸鉀、碳酸氫鈉）、導(dǎo)瀉（硫酸鎂）。敵百蟲(chóng)忌用堿性

20、溶液洗胃。對(duì)硫磷忌用高錳 酸鉀洗胃。 遇口服農(nóng)藥的中毒者，沒(méi)有設(shè)備，先催吐(鴨蛋清或硫酸銅；抵壓咽部)。,掌 握,（2）使用解毒藥 M癥狀：須及早足量反復(fù)注射阿托品達(dá)阿托品化，對(duì)抗M癥狀，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀。（N樣癥狀無(wú)效） N癥狀：與膽堿酯酶復(fù)活藥合用改善。（3）對(duì)癥治療 吸氧、人工呼吸、 脫水劑、輸液 用升壓藥、抗驚厥藥,,口干、皮膚干燥 、面色潮紅、 散瞳、心率

21、加快。,5.慢性中毒者 遠(yuǎn)離毒源環(huán)境 對(duì)癥治療，自行恢復(fù),一類(lèi)新藥，2003年獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),,,,,第二節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥(cholinesterase reactivator),一類(lèi)能使已被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AchE 恢復(fù)活性的藥物。 碘解磷定和氯解磷定,碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM）,1.解毒機(jī)制（1）PAM + 磷?；疉chE AchE + 磷?；疨AM

22、（2）PAM + 有機(jī)磷酸酯類(lèi) 磷?；疨AM,,掌 握,,解磷定解救有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的機(jī)制：,1.1 復(fù)活A(yù)ChE　 解磷定正電荷的季銨氮與磷酰化AChE的陰離子部位通過(guò)靜電引力結(jié)合，其肟基與磷酰化AChE的磷?；纬晒矁r(jià)鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦?，同時(shí)使AChE游離出來(lái)，恢復(fù)其活性。。,掌 握,1.2 與有機(jī)磷酸酯類(lèi)直接結(jié)合　　解磷定能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸

23、酯類(lèi)直接結(jié)合，形成無(wú)毒的磷?；饬锥ń?jīng)腎排泄，阻止游離有機(jī)磷酸酯類(lèi)進(jìn)一步與AChE結(jié)合，避免繼續(xù)中毒。1.3 對(duì)骨骼肌作用明顯 中毒引起的肌束顫動(dòng)明顯減輕或消失。,掌 握,,問(wèn)題：是否能只用膽堿酯酶復(fù)活劑？,答案：NO,Why?,解磷定不易透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞中毒癥狀療效不佳； 不能直接對(duì)抗體內(nèi)已積聚的乙酰膽堿所產(chǎn)生的 M 樣癥狀。 必須與阿托品合用,注 意,2. 臨床應(yīng)用 PAM對(duì)內(nèi)