抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥

1、藥理學,第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,,乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase agents)能與AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗A

2、ChE藥。,內(nèi)容提要,內(nèi)容提要,3. 易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥4. 難逆性抗膽堿酯酶藥－有機磷酸酯類中毒機制中毒表現(xiàn)中毒診斷及防治,教學基本要求,掌握： 1.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現(xiàn)及其治療。 2.新斯的明的藥理作用及臨床應用。熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程。了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點。,膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE),乙酰

3、膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses,丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,AChE,分子組成,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第一節(jié)

4、 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,易逆性抗AChE藥 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆堿 Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil,難逆性抗AChE藥 有機磷酸酯類(organophosphate),第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,易逆性抗膽堿酯酶藥,作用機制藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應用,西維因,滕

5、喜隆,新斯的明,毒扁豆堿,易逆性抗膽堿酯酶藥的化學結構,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥的作用機制,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,【藥理作用】,眼 縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,胃腸道 （新斯的明）胃收縮?，胃酸分泌 ?食道蠕動?， 張力增加 ?小腸、大腸(尤其結腸)活動? ，腸內(nèi)容排出 ?,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用）－抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用；－可逆轉由競爭性神

6、經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹；－治療劑量時，骨骼肌收縮力增強；－大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,其他 －心血管系統(tǒng) 負性頻率、負性傳導、負性肌力作用 心排出量下降,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎分泌率?）收縮細支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng),第二節(jié) 抗膽堿酯酶

7、藥,【臨床應用】,重癥肌無力（myasthenia gravis）腹氣脹及尿潴留 青光眼 （glaucoma ）解毒治療 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,新斯的明 Neostigmine,化構中含季銨基團。 1. p.o生物利用度低； 2. 不易透過BBB； 3. 不易透過角膜。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,用途：重癥肌無力 (myasth

8、enia gravis) 療效不佳時+免疫抑制藥；競爭性肌松藥過量；術后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機械性腸梗阻、尿梗阻）；陣發(fā)性室上性心動過速（*禁用于支氣管哮喘）。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,依酚氯胺 Edrophonium,特點抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強；顯效快，維持時間短。 用途 診斷重癥肌無力；鑒別重癥肌無力治療過程中的用量。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,安貝氯銨 Ambenonium chloride,

9、特點雙季銨類化合物 ；作用與新斯的明相似，但較持久。 用途 重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受；neostigmine或pyridostigmine的患者。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,毒扁豆堿 Physostigmine 依色林 Eserine,局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同： 機制不同 作用快、強、久，刺激性強,吸收作用 機制與新斯的明相似與新斯的明

10、不同： P.O、注射易吸收（叔銨） 易透過BBB(中樞作用) 易透過角膜,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,地美溴銨 Demecarium,特點作用時間較長。 用途 無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,“ 老化”,難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類,【有機磷酸酯類中毒機制】,有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結合，形成磷?；疉

11、ChE，該磷?；覆荒茏孕兴猓╪o spontaneous hydrolysis），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥的作用機制,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,,急性中毒： 1.輕度中毒以M樣作用為主； 2.中度中毒可以同時出現(xiàn)M樣和N樣作用； 3.嚴重中毒除M樣和N樣作用以外，還有 嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,【中毒表現(xiàn)】

12、,1．膽堿能神經(jīng)突觸 (1) 眼睛； (2) 腺體； (3) 呼吸系統(tǒng)； (4) 胃腸道系統(tǒng)； （5) 泌尿系統(tǒng)； （6) 心血管系統(tǒng)。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,(1)神經(jīng)節(jié)興奮； (2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導地位； (3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導地位， 故表現(xiàn)心肌收縮力增強，血壓上升； (4)骨骼肌NM受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、 肌無

13、 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,2. N樣作用,3．CNS癥狀 早期興奮為主，后期轉為抑制， 中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管 運動中樞抑制（致死原因）。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,慢性中毒： 多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥 的人員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有 肌肉顫動和瞳孔縮小等 。,第二節(jié)

14、抗膽堿酯酶藥,M受體阻斷藥－阿托品 （迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差）。 膽堿酯酶復活藥－一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復活性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定。,【中毒的防治】,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,碘解磷定（Pralidoxime iodide, PAM)氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,氯 解 磷 定,第二節(jié) 抗膽堿酯

15、酶藥,氯解磷定是膽堿酯酶復活藥物中的首選藥，其特點是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對于老化的磷?；憠A酯酶難以恢復其酶的活性。,氯解磷定作用和應用：1.恢復膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷?；憠A酯酶，復合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使膽堿酯酶復活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類結合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦?。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,氯解磷定