硫氧還蛋白與癌癥

1、硫氧還蛋白硫氧還蛋白與癌癥與癌癥：硫氧還蛋白硫氧還蛋白在腫瘤腫瘤氧化中的作用氧化中的作用摘要摘要硫氧還蛋白是一種小型氧化還原調(diào)節(jié)蛋白在維持細(xì)胞氧化還原體內(nèi)平衡和細(xì)胞存活扮演重要的角色，并且在許多癌癥細(xì)胞中高度表達(dá)。腫瘤環(huán)境通常處在有氧應(yīng)激或缺氧性應(yīng)激中，兩種應(yīng)激條件下硫氧還蛋白表達(dá)都會(huì)上調(diào)。這些環(huán)境存在于腫瘤組織中是因?yàn)樗鼈兊漠惓Ｑ芫W(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致不穩(wěn)定的氧交換。因此人類(lèi)腫瘤的氧化作用模式很復(fù)雜導(dǎo)致缺氧再氧化循環(huán)。在致癌機(jī)制中腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激細(xì)

2、胞死亡中通常變得更加耐缺氧或氧化，大多數(shù)關(guān)于腫瘤氧化的研究都集中在這兩種腫瘤細(xì)胞環(huán)境。然而最近的研究表明低氧循環(huán)的發(fā)生對(duì)腫瘤細(xì)胞生理活動(dòng)的作用比單獨(dú)的氧化應(yīng)激或缺氧應(yīng)激的作用大的多。已經(jīng)知道硫氧還蛋白在這些細(xì)胞反應(yīng)中扮有重要角色，一些研究也表明硫氧還蛋白是癌癥研究進(jìn)展中的突出貢獻(xiàn)者。然而僅有很少有研究調(diào)查在癌細(xì)胞中硫氧還蛋白在缺氧和缺氧循環(huán)響應(yīng)條件下的調(diào)節(jié)。本文著重論述了硫氧還蛋白在各種類(lèi)型的腫瘤氧化中的作用。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：硫氧還蛋白

3、腫瘤缺氧氧化應(yīng)激預(yù)處理缺氧循環(huán)一、一、引文引文氧化應(yīng)激和缺氧應(yīng)激的微環(huán)境都普遍存在于腫瘤。這些區(qū)域往往會(huì)產(chǎn)生高水平的抗氧化劑特別是硫氧還蛋白(Trx)系統(tǒng)的成員越來(lái)越多的證據(jù)表明Trx系統(tǒng)在腫瘤的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。本文將重點(diǎn)關(guān)注Trx系統(tǒng)在不同氧化水平的腫瘤組織中的參與和調(diào)節(jié)。二、二、氧內(nèi)穩(wěn)態(tài)氧內(nèi)穩(wěn)態(tài)氧體內(nèi)平衡對(duì)好氧生物機(jī)體是非常重要的。然而在一個(gè)細(xì)胞中這種平衡會(huì)被氧氣含量的升高或降低打破。因此在控制細(xì)胞體內(nèi)平衡中氧氣對(duì)環(huán)境

4、適應(yīng)性是至關(guān)重要的。細(xì)胞利用不同的機(jī)制來(lái)適應(yīng)升高或降低的細(xì)胞含氧量。有氧生物不斷通過(guò)幾個(gè)氧化系統(tǒng)代謝氧氣例如NADPH氧化酶類(lèi)黃嘌呤黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)線粒體呼吸鏈等。然而在許多情況下氧失去一個(gè)電子形成大量的高度活性分子通常稱(chēng)為活性氧(ROS)。ROS包括自由基與未配對(duì)電子比如超氧陰離子自由基、羥基自由基和氧化劑如過(guò)氧化氫(H2O2)所有的這些本質(zhì)上是不穩(wěn)定的通常是高活性的。甚至在正常生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)也會(huì)產(chǎn)生活性氧分子。ROS通過(guò)參與細(xì)胞信

5、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞的氧化還原調(diào)節(jié)扮演一些有益的角色。例如過(guò)氧化氫和過(guò)氧化陰離子是活性轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原調(diào)節(jié)者在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子、荷爾蒙和神經(jīng)遞質(zhì)采用ROS作為二級(jí)信使。另一方面ROS也可以在細(xì)胞造成重大的傷害比如破壞DNA脂類(lèi)物質(zhì)的氧化，氧化蛋白質(zhì)中氨基酸分子。為保衛(wèi)自身細(xì)胞利用幾個(gè)不同的抗氧化系統(tǒng)。抗氧化劑分子通過(guò)阻止或減少ROS氧化目標(biāo)的氧化抵消ROS過(guò)度產(chǎn)生。因此在正常生理?xiàng)l件下有氧呼吸細(xì)胞的氧化還原(氧化還原)平

6、衡是由ROS和抗氧化劑控調(diào)控的。是所有這些目標(biāo)基因要確保細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生的微小的能量恢復(fù)氧氣內(nèi)穩(wěn)態(tài)存活或者細(xì)胞因持續(xù)缺乏能量而死亡。有趣的是硫氧還蛋白系統(tǒng)似乎也在低氧反應(yīng)扮演重要角色(參見(jiàn)硫氧還蛋白與缺氧)。三、三、硫氧還原蛋白系統(tǒng)硫氧還原蛋白系統(tǒng)在硫氧還蛋白系統(tǒng)是由氧化還原性活躍的蛋白質(zhì)硫氧還蛋白(Trx)、硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和NADPH組成的。這種抗氧化系統(tǒng)對(duì)正常的細(xì)胞功能是很重要的，我們觀察到敲除小鼠Trx基因可導(dǎo)致小鼠胚胎

7、死亡。Trx的系統(tǒng)在許多細(xì)胞功能中扮演著重要的角色包括調(diào)控氧化還原轉(zhuǎn)錄因子合成脫氧核苷酸細(xì)胞生長(zhǎng)因子和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。硫氧還蛋白是一種小分子(約12KDa)的泛表達(dá)蛋白質(zhì)這種蛋白質(zhì)在所有物種中都是保守表達(dá)的。所有Trxs有氧化還原活性部位的氨基酸序列半胱氨酸甘胺酸脯氨酸半胱氨酸（CysGlyProCys）它可以減少在蛋白質(zhì)和多肽的二硫鍵化合物。降低Trx催化作用，降低活性氧在細(xì)胞內(nèi)外氧化許多蛋白質(zhì)的半胱氨酸并且在這一過(guò)程中Trx本身變得具

8、有氧化性。Trx會(huì)因TrxR消耗NADPH而減少(圖2)。TrxR是目前已知的唯一的Trx電子供體。圖2硫氧還蛋白(Trx)氧化還原系統(tǒng)的作用機(jī)制。在氧化細(xì)胞蛋白質(zhì)中減少Trx催化還原的二硫化物(ss)如過(guò)氧化物氧化還原蛋白(Prx)。在這個(gè)過(guò)程中Trx通過(guò)減少硫氧還蛋白還原酶(TrxR)消耗NADPH而被氧化。圖2三種亞型并都包含有保守的活性部位的Trx已確定在哺乳動(dòng)物細(xì)胞存在。他們是Trx1（一種細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)）Trx2（一種線粒體蛋