造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療

1、,目錄,一、造血系統(tǒng)相關(guān)心血管疾病診療二、血液化療相關(guān)心血管疾病診療,貧血性心臟病,定義：各種原因引起血紅蛋白（Hb）＜70g/L所致慢性貧血，導(dǎo)致心排血量增加、心臟增大或心功能不全稱為貧血性心臟?。ˋnemia heart disease） 臨床表現(xiàn)：心悸、勞力性氣促、陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫征象，頸靜脈怒張、肝腫大和下肢浮腫。高齡者可有心絞痛表現(xiàn)。,,查體：心動(dòng)過速 、心尖搏動(dòng)強(qiáng)烈 ，心臟輕度擴(kuò)大 ，心尖區(qū)可有Ⅱ

2、~Ⅲ 級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音 ，也可有奔馬律 ，心尖區(qū)舒張期雜音 ， 左、右房室瓣區(qū)有收縮期雜音輔助檢查：心電圖：心動(dòng)過速、 竇性心律不齊、ST段改變 、 T波低平或倒置等。影像學(xué)：心臟增大,治療,1、貧血病因治療 鐵劑、葉酸、維生素B12等 2、輸血 少量多次輸入，每次輸注3～5 ml/kg，速度要慢 3、藥物治療 利尿劑、血管擴(kuò)張劑，如上述無效，少量洋地黃藥物，避免中毒（

3、血液載氧量下降，心肌處于缺氧狀態(tài)下，加上利尿所致的低血鉀，易產(chǎn)生洋地黃中毒）, ACEI/ARB, β-受體阻滯劑,預(yù)后,若病因?qū)倏赡嫘?，早期診斷，積極治療，愈后良好。,血液化療相關(guān)心血管疾病診療,一、分類、機(jī)制、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)二、蒽環(huán)類,目錄,化療藥物致心肌及血管疾病嚴(yán)重程度大致分類,不可逆性損傷,藥物治療效果不一,European Heart Journal (2013) 34, 1102–1111,可逆性損傷,病理機(jī)制細(xì)胞丟失（

4、凋亡/壞死）,病理機(jī)制細(xì)胞功能障礙,表現(xiàn)心肌病/心衰/心梗/血栓形成,診斷損傷標(biāo)志物進(jìn)行性收縮功能障礙心肌重塑,表現(xiàn)短暫收縮功能障礙/血栓痙攣/高血壓,診斷無損傷標(biāo)志物釋放心肌收縮功能受損可逆血壓升高可逆,化療藥物致血管疾病機(jī)制,高血壓/心梗/血栓形成,Canadian Journal of Cardiology,2016, 852-862,目錄,化療藥物致血管疾病,Circulation, 2016,133:1

5、272–1289,,化療藥物引起ACS,Hodgkin’s患者化療后引起ACS,Cardiovascular Radiation Medicine,2004,38– 43,,化療致肺栓塞,AJR AM J Roentgenal,2014,203:1353-62,心臟不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),,,,,二、蒽環(huán)類藥物心臟毒性,分類發(fā)病機(jī)理心臟毒性的診斷檢測(cè)心肌損傷方式防治,Meta 分析，18項(xiàng)研究納入，共49017例腫瘤患者，使用蒽環(huán)類治

6、療的有22815例，其心臟毒性結(jié)果如下表所示： 中位隨訪9年結(jié)果,蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病率高,研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍，更應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。,Lotrionte M. Am J Cardiol. 2013 112(12):1980-1984.,急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）,左圖：

7、心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化,典型病例,蒽環(huán)類心臟毒性分類,急性心臟毒性給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰慢性心臟毒性在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰遲發(fā)性心臟毒性在化療后數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)為心衰、心肌病和心律失常,,慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)1。近來的研究顯示低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。因此，并沒

8、有絕對(duì)的安全劑量2，可能個(gè)體差異性有關(guān)Congestive heart failure in patients treated with doxorubiein：a retrospective analysis of three trials[J]．CancerChronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood

9、 acute lymphoblastic leukemia[J]，,蒽環(huán)類心臟毒性的機(jī)理,蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的確切機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究證據(jù)揭示可能與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān)。蒽環(huán)類藥物更易在心肌細(xì)胞停留，因?yàn)樾呐K組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。,有關(guān)學(xué)說,自由基損傷學(xué)說酶途徑：蒽環(huán)類藥物在代謝過程中，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基。蒽環(huán)類還能與一氧化氮合酶結(jié)合，從而導(dǎo)致活性氮，尤其是過氧化亞硝酸鹽自由基的產(chǎn)生。非酶途徑：蒽

10、環(huán)類藥物與體內(nèi)Fe3+螯合產(chǎn)生ANT- Fe3+ 螯合物。螯合物通過電子進(jìn)行巰基化合物到氧分子間的傳遞，生成O2-、OH。 通過上述途徑產(chǎn)生的自由基可損傷各種類型的大分子，從而引起心肌細(xì)胞凋亡。,發(fā)生機(jī)制,代謝產(chǎn)物機(jī)制 蒽環(huán)類藥物側(cè)鏈C-13接受兩個(gè)電子還原可產(chǎn)生C13醇代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌收縮功能的降低。 有研究者認(rèn)為，心肌內(nèi)生成的C13醇代謝產(chǎn)物可能是促進(jìn)早期心臟毒性進(jìn)展為終末期心肌病、心力衰竭的

11、主要原因。,發(fā)生機(jī)制,對(duì)Neuregulin（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白）/ErbB途徑的影響。HER-2的抑制在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（ Neuregulin-1）是表皮生長(zhǎng)因子受體ErbB的激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)NRG通過活化Neuregulin/ErbB 途徑可抑制蒽環(huán)類引起的心肌的凋亡和壞死。,發(fā)生機(jī)制,蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是由多種機(jī)制共同引起，其他可能的機(jī)制還有： 鈣超載及能量代謝障礙

12、； 抑制核酸、蛋白質(zhì)的形成； 呼吸鏈蛋白的改變； 線粒體細(xì)胞色素C釋放增加。 但上述所有機(jī)制與心臟毒性發(fā)生、發(fā)展的確切關(guān)系目前尚不明確。,心臟毒性的高危因素,有高血壓病史者原有心血管疾病者既往接受過蒽環(huán)類藥物治療既往或目前正進(jìn)行縱隔放療年輕或年齡大于65歲患者非洲或美洲后裔女性21-三體綜合征患者合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物,Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F

13、. Ann Oncol; 2010,心臟毒性的診斷及表現(xiàn),藥物性心臟毒性指接受某些藥物治療的患者，由于藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)的毒性作用，引起心律失常、心臟收縮或舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變。,,左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有；LVEF較基線降低至少5％至絕對(duì)值<

14、;55％，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10％至絕對(duì)值<55％，未伴有癥狀或體征；,檢測(cè)心肌損傷方式,,蒽環(huán)類心臟毒性的防治,預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 ——右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物,保護(hù)心肌的策略,蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）,聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）,天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，

15、輔酶Q10）,每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間,鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）,右丙亞胺——可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性,右丙亞胺—有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑,1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入《美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》。2007年，美國(guó)FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010-2013年，進(jìn)入《老年腫瘤NCC

16、N指南》2010-2012年，進(jìn)入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，進(jìn)入中國(guó)白血病診療指南,自由基,線粒體,,,蒽環(huán)類藥物,游離態(tài)Fe3+,Fe3+,蒽環(huán)心臟損害及右丙亞胺保護(hù)作用機(jī)制,右丙亞胺,,,水解反應(yīng),水解反應(yīng),右丙亞胺（DZR)降低蒽環(huán)心臟不良事件,右丙亞胺對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究,Annals of Oncology 2006; 17: 614-622,右丙亞胺不影響蒽環(huán)類療效

17、,右丙亞胺提高蒽環(huán)累積劑量，降低心衰發(fā)生率,,,本研究CHF 發(fā)生率僅為1.57%（5個(gè)病人） 【既往研究： CHF發(fā)生率——單純化療：8-24%】,Am J Cardiovasc Drug 2008;8:257-263,回顧分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracycline

18、s. Meta-analysis,,8 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10

19、 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E＋ C ＋ N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol

20、 ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardiopr

21、otective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:3917,META分析發(fā)現(xiàn)，除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對(duì)蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。,蒽環(huán)類藥物心臟毒性的治療,1、吸氧2、支持對(duì)癥處理3、ACEI抑制劑、ARB和β受體阻滯劑4、心臟保

22、護(hù)劑,如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，即使未表現(xiàn)出臨床癥狀，也必須進(jìn)行內(nèi)科治療，尤其對(duì)于那些有長(zhǎng)期生存的患者，治療包括：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）β受體阻斷劑開始早期的心衰治療（蒽環(huán)治療結(jié)束的前2個(gè)月內(nèi)）,化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾病：ESMO臨床實(shí)踐指南,小結(jié),蒽環(huán)類藥物是臨床上最常用的有效的抗腫瘤藥物，但因?qū)е聡?yán)重的心臟毒性需要引起臨床醫(yī)師的重視。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）推薦，采取蒽環(huán)類藥物治療時(shí)