睡眠相關(guān)的呼吸紊亂和心血管疾病

1、睡眠相關(guān)的呼吸紊亂和心血管疾病張健李一石劉力生中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院CAMS—PUMC簡(jiǎn)介睡眠相關(guān)的呼吸紊亂是影響人們生理和心理健康的重要問題心腦血管疾病合并睡眠呼吸紊亂的患者常常有著共同的危險(xiǎn)因素，如：肥胖、年齡和性別睡眠呼吸紊亂是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素盡早的認(rèn)識(shí)和治療睡眠呼吸紊亂有助于改善患者的心血管功能CAMS—PUMC睡眠呼吸紊亂對(duì)心血管系統(tǒng)影響概況美國(guó)約有1千2百萬3060歲的人患有阻塞性睡

2、眠呼吸暫停；在3千1百萬65歲以上的老年人中，有750萬個(gè)患者，其中46%的患者為中重度患者。每年約有3萬8千死于心血管疾病的患者，可以歸因于睡眠相關(guān)的呼吸紊亂疾病。約40%50%患有無癥狀或輕度充血性心力衰竭的門診病人有阻塞性睡眠呼吸暫停或者中樞性呼吸暫停的CheyneStokes呼吸。已經(jīng)證明睡眠呼吸暫?？梢约又鼗驉夯牧λソ哌^程。CAMS—PUMC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的定義和方法學(xué)1睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停指發(fā)生在睡眠過程中，與睡眠

3、相關(guān)的呼吸調(diào)節(jié)和上呼吸道開放調(diào)節(jié)失常的病理生理改變。以睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的部分和完全性的呼吸氣流中斷，并伴有4%的血氧飽和度下降為特征。一個(gè)典型的呼吸暫停和通氣恢復(fù)周期中，對(duì)抗阻塞的強(qiáng)有力的呼吸動(dòng)作常伴隨著嚴(yán)重的打鼾和覺醒反應(yīng)。睡眠呼吸暫停的主要臨床表現(xiàn)打鼾，且鼾聲怪誕；入睡后有頻繁的窒息后憋醒，嚴(yán)重者有肢體抽搐、痙攣甚至昏迷；晨起口干舌糙、晨起頭痛和頭發(fā)懵、白天嗜睡、疲乏、惡心、智力減退、記憶力下降、性欲減低和性格改變。CAMS—PU

4、MC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的定義和方法學(xué)2呼吸暫停指患者口鼻氣流完全中斷；低通氣指口鼻氣流幅度較基礎(chǔ)幅度下降50%，兩種情況均伴有4%的血氧飽和度下降和或伴有喚醒反應(yīng)，每次持續(xù)時(shí)間10秒鐘；伴有胸腹壁呼吸運(yùn)動(dòng)停止者為中樞性睡眠呼吸暫停，胸腹壁呼吸運(yùn)動(dòng)存在者為阻塞性睡眠呼吸暫停，兩者共同存在者為混合性睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)呼吸暫停和低通氣指數(shù)(apneahypopneaindexAHI)，睡眠呼吸暫停分為輕度：(10AHI5

5、)；中度：(15AHI10)；重度：(AHI15)；非睡眠呼吸暫停：：(AHI5)。AHI指每小時(shí)的呼吸紊亂次數(shù)，計(jì)算方法是：AHI=(總的呼吸暫停次數(shù)低通氣次數(shù))(總的睡眠時(shí)間分鐘數(shù)60)。CAMS—PUMC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的定義和方法學(xué)3由于上呼吸道盡力呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致患者從睡眠中頻繁喚醒，不夠呼吸暫停和低通氣的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這種睡眠呼吸紊亂的代表是上氣道阻力綜合征。然而，這類疾病的診斷較為困難，因?yàn)樯袥]有較好的方法去測(cè)量睡眠過程中的呼吸

6、道阻力，目前的主要方法是RespiratyInductancePlethysmography和鼻壓的測(cè)量，但是不同夜晚睡眠間的壓力測(cè)定重復(fù)性差。特別是輕度患者，盡管某次睡眠監(jiān)測(cè)可能正常，然而，對(duì)有癥狀者不能輕易否定其睡眠呼吸紊亂的診斷。CAMS—PUMC正常睡眠過程中的血流動(dòng)力學(xué)正常人類24小時(shí)血壓變化呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，既夜間下降，清晨上升，近中午時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)。睡眠結(jié)構(gòu)可以影響血壓，NREM睡眠1期和2期下降近9%、在3，4期睡眠下降幾乎達(dá)

7、14%；在快速動(dòng)眼期(REM期)血壓逐漸升高，并且波動(dòng)較大，但是仍低于覺醒時(shí)水平。正常人類從覺醒到快速動(dòng)眼睡眠期開始，心輸出量是逐漸下降的，其間心率逐漸下降和每搏輸出量下降是心輸出量下降的可能原因。隨著睡眠時(shí)間增加，心輸出量呈現(xiàn)持續(xù)的下降，至REM期時(shí)可達(dá)到最低值，甚至比覺醒時(shí)下降26%。CAMS—PUMC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂對(duì)心血管系統(tǒng)的急性效應(yīng)呼吸暫停過程早期的血壓降低反應(yīng)1.深大的胸內(nèi)負(fù)壓，可達(dá)到90cmH2O2.刺激壓力感受器產(chǎn)生

8、迷走神經(jīng)高張力，心動(dòng)過緩3.右心室過度充盈，室間隔移位，心排出量下降4.左心室后負(fù)荷增加(因?yàn)樾貎?nèi)負(fù)壓產(chǎn)生的心臟透壁壓增加而形成)呼吸暫停過程晚期的血壓升高反應(yīng)1.交感神經(jīng)興奮，部分血管床收縮2.缺氧解除，迷走神經(jīng)張力恢復(fù)正常，心動(dòng)過速3.右心室過度充盈恢復(fù)4.左心室后負(fù)荷減輕，心輸出量增加CAMS—PUMC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂對(duì)心血管系統(tǒng)的急性效應(yīng)CAMS—PUMC睡眠相關(guān)的呼吸紊亂對(duì)心血管系統(tǒng)的慢性效應(yīng)一、高血壓CAMS—PUMC流行

9、病學(xué)情況(1)1972年CoccagnaGOSA過程中的急性血壓變化1976年GuilleminaultCOSA人群中HT高患病率現(xiàn)象－－建立OSA與HT關(guān)系初步概念HT人群中的OSA流行CAMS—PUMC流行病學(xué)情況(2)OSA人群中的HT流行約為50％CAMS—PUMC治療HT合并OSA對(duì)血壓的影響應(yīng)用nCPAP、BiPAP或外科手術(shù)治療OSA，患者在OSA減輕好轉(zhuǎn)之時(shí)，部分合并高血壓的患者血壓也下降了。應(yīng)用某些抗高血壓藥物后，合并

10、睡眠呼吸暫停的患者，在血壓下降的同時(shí)，AHI也有一定程度的改善。而諸如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物有時(shí)則加重了OSA。OSA合并HT時(shí)的一些混雜因素肥胖年齡服用抗高血壓藥物流行病學(xué)情況(3)CAMS—PUMCOSA對(duì)血壓變異性的影響PankowW等觀察了93例可疑OSA患者的24小時(shí)血壓變異性，結(jié)果表明OSA患者的晝夜血壓曲線呈NonDipper型。(Chest1997)NodaA等研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重OSA患者的晝夜血壓節(jié)律消失。(Chest1

11、993)韓丁等研究OSA患者的晝夜血壓節(jié)律也表明OSA患者血壓晝夜節(jié)律消失。(中華心血管病雜志1997)張健等的研究也表明中重度OSA合并HT者Nondipper發(fā)生率(69.7%)顯著高于輕度OSA合并HT組(45.5%)、單純HT組(40.5%)和對(duì)照組(18.5%)。(中華心血管病雜志2000)同時(shí)，他們研究高血壓合并睡眠呼吸暫?；颊叩亩唐谘獕鹤儺愋?，發(fā)現(xiàn)高血壓合并中重度睡眠呼吸暫停患者夜間睡眠期間和早晨的血壓變異程度顯著高于其他

12、時(shí)間段和對(duì)照組（中華醫(yī)學(xué)雜志2000）CAMS—PUMCOSA引起慢性血壓升高的機(jī)制（1）神經(jīng)內(nèi)分泌缺氧化學(xué)感受器交感神經(jīng)激活：呼吸暫停時(shí)頻繁短暫的低氧血癥和高碳酸血癥刺激頸動(dòng)脈體和中樞化學(xué)感受器興奮，引起交感神經(jīng)活性增加，而且這一興奮作用是時(shí)間依賴性延長(zhǎng)的，即使夜間的窒息已經(jīng)解除，持續(xù)的交感神經(jīng)興奮對(duì)腎上腺和外周血管產(chǎn)生適應(yīng)性的作用依然存在；長(zhǎng)期作用，機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性的改變，反射域值和交感神經(jīng)活性重新設(shè)定在一個(gè)高水平上，可能是血壓持續(xù)升

13、高的原因之一。壓力感受器重新設(shè)定：長(zhǎng)期間斷的血壓升高刺激壓力感受器，可使其閉環(huán)工作點(diǎn)上調(diào)，結(jié)果，交感神經(jīng)興奮性增加。內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變：針對(duì)睡眠呼吸暫停過程中出現(xiàn)的中心性血容量過多，機(jī)體通過分泌ANP，降低RAAS活性來產(chǎn)生對(duì)抗高血壓的代償性反應(yīng)，然而，OSA的病理特征是交感神經(jīng)的過度興奮，抵消了以上機(jī)制的代償作用，凈效應(yīng)是血壓升高。心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改變：左心室肥厚和血管壁重塑。CAMS—PUMCOSA引起慢性血壓升高的機(jī)制（2）年齡老齡

14、對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響，主要體現(xiàn)為心臟和外周循環(huán)系統(tǒng)的反射控制機(jī)制損害，包括壓力感受器反應(yīng)性降低、大動(dòng)脈僵硬度增加、由于b受體親和力和或密度下降而對(duì)自主神經(jīng)反應(yīng)性的下降等，影響血壓的自穩(wěn)作用。24小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)老年人的心率和血壓變異性較年青人低，壓力感受器產(chǎn)生的心率變異反應(yīng)性隨著老齡化而降低了。低氧環(huán)境和老齡對(duì)心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的相互作用。從2天齡開始就暴露于慢性低氧環(huán)境的乳鼠，其尿量、飲水量和右室肥厚較從30天齡開始暴露的大鼠明顯增加。在

15、持續(xù)低氧環(huán)境中，5周齡大鼠的抗高血壓反應(yīng)幾乎是完整的，而7周齡的大鼠則僅有部分保護(hù)作用。CAMS—PUMCOSA引起慢性血壓升高的機(jī)制（3）遺傳aFolkow等通過模擬緊張或缺氧等，反復(fù)刺激“中樞防御區(qū)”，結(jié)果交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致部分患者動(dòng)物發(fā)生慢性血壓升高。提示人和動(dòng)物的某一亞群中，存在遺傳易感性，當(dāng)他們處于不良環(huán)境刺激中時(shí)(緊張、低氧等)，則逐漸向系統(tǒng)高血壓發(fā)展。具有高血壓遺傳易感性的病人，常常是超體重者，容易發(fā)展成為高氣道阻力

16、的呼吸暫停，繼發(fā)體循環(huán)高血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說明，具有高血壓遺傳易感性者，其終末器官對(duì)缺氧的敏感性高。例如：使用第一代自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和正常血壓大鼠(WKY)的雜交種(F1代或臨界高血壓大鼠)形成的高血壓遺傳模型，對(duì)環(huán)境壓力(緊張、缺氧)的敏感性增加。CAMS—PUMCOSA引起慢性血壓升高的機(jī)制（3）遺傳b在不同品系的高血壓大鼠之間其心血管系統(tǒng)的反應(yīng)性是不同的。Ou和Smith提出兩個(gè)不同品系的SD雄性大鼠置于相當(dāng)于海拔18000

17、英尺高度的缺氧環(huán)境中30～40天，在Hilltop系和Madison系之間相比較，前者死亡率增加，體重下降和心臟肥大更為顯著。蕭毅等研究ACE基因ID多態(tài)性在OSA患者中的分布情況，發(fā)現(xiàn)ACEI等位基因頻率和基因型頻率顯著高于對(duì)照組。(中華呼吸和結(jié)核雜志1998)我們的資料也顯示，中重度OSA合并高血壓患者的ACEI等位基因頻率和基因型頻率顯著高于單純高血壓組、輕度OSA合并高血壓組和對(duì)照組，后三者之間沒有顯著性差別。(Hyperten

18、sionResearch2000)10個(gè)較為典型的OSA家系資料。CAMS—PUMCOSA引起慢性血壓升高的機(jī)制（4）非特異性壓力睡眠結(jié)構(gòu)的破壞和睡眠效率降低是OSA中最常見的臨床表現(xiàn)，能夠促發(fā)低氧高二氧化碳環(huán)境下的血壓升高反應(yīng)。Ringler等通過對(duì)11名OSA患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)不論有無氧供，呼吸暫停后平均動(dòng)脈壓都升高了。他們進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用氮?dú)馐够颊哐躏柡投冉档偷?0%后，只要不干擾睡眠和呼吸就不會(huì)出現(xiàn)血壓升高。而通過

19、對(duì)5位受檢者單純實(shí)施喚醒措施，就引起了血壓升高。他們認(rèn)為喚醒和睡眠結(jié)構(gòu)的破壞在OSA患者的血壓升高中起著重要的作用。CAMS—PUMC長(zhǎng)期頻繁的呼吸暫停可能產(chǎn)生的慢性效應(yīng)CAMS—PUMC二、冠心病有多組回顧性和交叉試驗(yàn)結(jié)果提示：睡眠相關(guān)的呼吸紊亂疾病是冠狀動(dòng)脈病變的重要危險(xiǎn)因素。經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者男性中有37%、女性中有30%患有睡眠相關(guān)的呼吸紊亂疾病。reas等發(fā)現(xiàn)，在冠心病的患者中約50%的患者合并有阻塞性睡眠呼吸暫

20、停。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)近乎有30%的患者在夜間呼吸暫停期間、特別是在REM睡眠過程中有心肌缺血性事件發(fā)生。Koskenvno等調(diào)查了4388名4069歲的男性，經(jīng)過三年隨訪，發(fā)現(xiàn)有睡眠呼吸紊亂的患者缺血性心臟病和腦卒中的發(fā)生率顯著高于無呼吸紊亂者。CAMS—PUMC冠狀動(dòng)脈心臟病與睡眠呼吸紊亂CHD或非CHD女性患者SAS發(fā)生的情況(n=102)CHD或非CHD男性患者SAS發(fā)生的情況(n=122)三、心功能衰竭1多個(gè)臨床研究表明：在穩(wěn)定的充血

21、性心力衰竭患者中，約45%患有睡眠相關(guān)的呼吸紊亂疾病。這組患者的心血管相關(guān)的死亡率明顯增加。可能與患者睡眠結(jié)構(gòu)破壞、白天過度嗜睡、左心室射血分?jǐn)?shù)下降和嚴(yán)重心律失常事件發(fā)生增加相關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，慢性充血性心力衰竭的患者多為中樞性睡眠呼吸暫停，表現(xiàn)為周期性呼吸，既CheyneStokes呼吸。應(yīng)用nCPAP治療有CheyneStokes呼吸慢性充血性心力衰竭患者，可以明顯的改善患者的心臟功能狀態(tài)，提高患者的左心室射血分?jǐn)?shù)。CAMS—PUM

22、C三、心功能衰竭2舒張期心功能衰竭的患者中，約55%有明顯的阻塞性睡眠呼吸暫停。高血壓是舒張期心功能衰竭的重要原因，約85%的DHF患者有高血壓。0SA導(dǎo)致舒張期心功能不全發(fā)生有如下可能的生理機(jī)制：1.一次呼吸暫停終末期時(shí)，伴隨著喚醒和睡眠破壞反應(yīng)，血壓和PCWP脈沖式升高，出現(xiàn)反復(fù)的左心室順應(yīng)性降低。2.OSA可以導(dǎo)致左心室肥厚，引起左心室舒張功能不全。3.間斷的胸內(nèi)高負(fù)壓導(dǎo)致左心室壁張力增加，左心室后負(fù)荷增加。4.左心室長(zhǎng)期暴露在O

23、SA造成的低氣壓和低氧狀態(tài)下，促進(jìn)左心室肥厚的形成。CAMS—PUMC四、腦血管疾病已經(jīng)發(fā)現(xiàn)13的腦卒中事件在睡眠中發(fā)生，研究提示睡眠與卒中的發(fā)生有密切的關(guān)系。而且證實(shí)了有睡眠相關(guān)的呼吸紊亂疾病的患者其腦卒中的發(fā)生率3倍于無OSA者。OSA是腦卒中的重要的危險(xiǎn)因素。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，在呼吸暫停過程中，腦的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，腦血流下降達(dá)50%，同時(shí)增加了血小板的活性，發(fā)生血小板聚集，可能是這組患者腦卒中高發(fā)的機(jī)制。CAMS—PUMC研

24、究思路研究HT合并OSA患者的血壓變異性和血壓變異性與心腦血管疾病危險(xiǎn)性之間的關(guān)系探討抗高血壓藥物治療對(duì)HT合并OSA患者的影響搜尋OSA人群和家系資料選擇一些疾病侯選基因，通過分析基因多態(tài)性為進(jìn)一步的研究提供有益的思路CAMS—PUMCCAMS—PUMCCAMS—PUMCnondipper血壓曲線在不同組內(nèi)的構(gòu)成比%CAMS—PUMCCAMS—PUMCCV不同時(shí)間段中各組間DBP的短期變異程度CV不同時(shí)間段中各組間SBP的短期變異程度