腎移植號(hào)ptkidney關(guān)于blockecmps

1、驍悉（霉酚酸酯）的化學(xué)結(jié)構(gòu),霉酚酸的2-嗎啉代乙酯形式開(kāi)發(fā)這種藥物前體以增加霉酚酸的生物利用度,霉酚酸部分,嗎啉代部分,,,驍悉的臨床療效總結(jié),預(yù)防急性排斥反應(yīng):腎臟心臟肝臟胰腺,驍悉的臨床療效總結(jié),延長(zhǎng)移植物和病人的生存時(shí)間腎臟登記資料心臟隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)登記資料,,,驍悉的代謝,1小時(shí)內(nèi),6-12 小時(shí),“雙峰” 藥代動(dòng)力學(xué),藥理學(xué),主要的活性成分是霉酚酸 (MPA)主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛霉酚酸 (MPAG)

2、無(wú)活性,霉酚酸鈉鹽腸溶劑(EC-MPS)的化學(xué)結(jié)構(gòu),霉酚酸部分,,- Na+,EC-MPS,EC-MPS是霉酚酸的緩釋片 (即霉酚酸鈉)當(dāng)pH >5時(shí)釋放避免在胃中釋放避免上消化道副作用公開(kāi)陳述中暗示MPS可能同時(shí)能降低下消化道毒性,臨床比較,諾華的研究,Salvadori: 新病人隨機(jī)分組：驍悉組或EC-MPS組主要研究終點(diǎn) (6 個(gè)月)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng) (BPAR)移植物丟失病人死亡失訪,Sa

3、lvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–6,諾華的研究,Budde: 穩(wěn)定病人的轉(zhuǎn)換雙盲、隨機(jī)使用驍悉的病情穩(wěn)定的病人隨機(jī)分組：一組仍然使用驍悉，另一組轉(zhuǎn)換為EC-MPS研究終點(diǎn): 3個(gè)月內(nèi)消化道毒性和中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度,Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,效應(yīng)終點(diǎn),不存在臨床或具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異,1. S

4、alvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–62. Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,EC-MPS,MMF,,,Any,Upper,Non upper,Diarrhea,Adapted from Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,消化道反應(yīng)（3個(gè)月）,Incidence (%),

5、EC-MPS,MMF,,,Any,Upper,Non upper,Diarrhea,Adapted from Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,消化道反應(yīng)（12個(gè)月）,Incidence (%),消化道反應(yīng)（12個(gè)月）,Salvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–6,消化道毒性的嚴(yán)重程度,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床差異,Adapted from

6、Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,MPS 能否減少消化道毒性?副反應(yīng) (?20%),Myfortic US Prescribing Information,消化道反應(yīng)的總結(jié),MPS的研發(fā)是為了減少驍悉引起的消化道毒性MPS 并未減少消化道毒性,減量和停藥,減量和停藥,減量會(huì)降低療效根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)資料和藥理學(xué)一般原理得出的結(jié)論使用EC-MPS者因消化道毒性而減量的情況

7、較少停藥的情況，總體上沒(méi)有真正的差異,Pelletier et al. Clin Transplant 2003; 17: 200–5,減量和停藥,1. Salvadori et al. Am J Transplant 2004; 4: 231–62. Budde et al. Am J Transplant 2004; 4: 237–43,減量和停藥,兩個(gè)諾華的研究中，因消化道毒性而改變劑量的情況并不一致減量和停藥的需求并無(wú)顯著

8、的臨床意義,臨床信息的總結(jié),療效沒(méi)有差別MPS 并沒(méi)有達(dá)到耐受性更好這一目標(biāo),驍悉在何處吸收?,膠囊的溶解,,% Dissolved,,Roche, data on file,驍悉的吸收并不依賴胃排空,驍悉的吸收—狗研究導(dǎo)管分別置入胃，十二指腸，回腸，結(jié)腸 測(cè)試吸收發(fā)生的部位,,,,,,,,,,,,,,,Cap/Oral,Intracolonic,Intraduodenal,Intraileal,Susp/Oral,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,AUC,口服>>> 十二指腸胃的吸收十分重要不依賴胃排空,驍悉的吸收—狗研究,Roche, data on file,總結(jié),迅速溶解迅速吸收驍悉的吸收不依賴胃排空,Roche, data on file,使用驍悉是否能達(dá)到更可靠的霉酚酸暴露?,胃排空: 與病人不同的飲食狀態(tài)有關(guān)受糖尿病的影響受某些藥物的影響受活動(dòng)程度的影響,食物的影響,食物

10、對(duì)吸收模式的影響總結(jié),1. Myfortic US Prescribing Information2. Bullingham et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 513–6,食物與EC-MPS劑量,為避免食物對(duì)MPA吸收的影響, EC-MPS推薦在進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用1必須告知病人： EC-MPS和食物同時(shí)或分開(kāi)服用均可，但必須堅(jiān)持其中一種方法，而不能隨意轉(zhuǎn)換，否則有導(dǎo)致MPA生物利用

11、度增高的危險(xiǎn)2,1. Myfortic US Prescribing Information2. Myfortic European Prescribing Information,食物與驍悉劑量,“食物對(duì)MPA AUC沒(méi)有影響, 但能使MPA 峰值降低 40%. 因此, 推薦空腹服用驍悉. 然而, 在穩(wěn)定的腎移植術(shù)后病人, 如果必須，驍悉可以和食物同時(shí)服用.”,CellCept US Prescribing Informatio

12、n,食物的影響,驍悉能交替和食物同時(shí)或分開(kāi)服用EC-MPS必須固定和食物同時(shí)或分開(kāi)服用,最新研究目標(biāo)： EC-MPS和驍悉的直接對(duì)比,吸收的速度吸收的差異性強(qiáng)調(diào)個(gè)體內(nèi)差異驍悉在胃吸收的程度食物對(duì)吸收率和吸收差異性的影響比較糖尿病人EC-MPS和驍悉的吸收,吸收和對(duì)比總結(jié),驍悉的吸收不依賴胃排空進(jìn)食或禁食狀態(tài)不影響驍悉的吸收，但會(huì)影響EC-MPS的吸收驍悉有更好的生物利用度 驍悉的PK特征提示其PK參數(shù),臨床關(guān)鍵點(diǎn),

13、在腎臟和心臟移植中，驍悉對(duì)移植物的長(zhǎng)期存活更有利有資料表明：驍悉和tacrolimus或rapamycin合用、減少甚至不用激素，是有效和安全的在肝臟、心臟、胰腺的移植中有效 驍悉適用于兒童,臨床關(guān)鍵點(diǎn),EC-MPS并沒(méi)有達(dá)到減少消化道毒性這一研發(fā)目的沒(méi)有臨床研究資料支持食物對(duì)EC-MPS的吸收影響重要，但對(duì)驍悉的影響不重要,總結(jié),和驍悉相比，EC-MPS并不能改善消化道耐受性而改善消化道耐受性是EC-MPS研發(fā)的初衷,總

14、結(jié),必須考慮對(duì)整個(gè)消化道的毒性作用基礎(chǔ)和臨床資料證實(shí)： 霉酚酸腸溶片并不能保證消化道安全性腸溶片不能減少腹瀉的發(fā)生，也不能避免腸道粘膜異常進(jìn)一步研究霉酚酸引起腹瀉的機(jī)制和對(duì)策某些病例中需要減少藥物劑量，或者分次服用改為tid,消化道反應(yīng)處理,輕度減量分多次服用減少其它免疫抑制藥用量對(duì)癥治療腹瀉/嘔吐中度 降低免疫抑制治療程度減量對(duì)癥治療撤除霉酚酸重度

15、 撤除霉酚酸使用激素預(yù)防排斥反應(yīng)治療消化道癥狀,藥代動(dòng)力學(xué)(PK),生物利用度,兩種MPA藥代動(dòng)力學(xué),研究比較MMF和EC-MPS藥代動(dòng)力學(xué) 腎移植受者 (移植后≥ 6個(gè)月) 使用CsA + MMF+CS或CsA + MMF至少4周 研究設(shè)計(jì): 隨機(jī)分組A: MMF (n = 13)B: EC-MPS (n = 11),Budde K et al. Am J Transplant 2007; 7: 888-

16、98,兩種MPA藥代動(dòng)力學(xué),,Budde K et al. Am J Transplant 2007; 7: 888-98,驍悉,EC-MPS,腎移植受者EC-MPS和MMF的PK,1組: CsA + corticosteroids + EC-MPS (n = 10); 2組: CsA + corticosteroids + MMF (n = 20).,Merlini S, et al.Am J Transplant 2007

17、; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 (plus poster),腎移植受者術(shù)后第6個(gè)月MPA暴露,Merlini S, et al.Am J Transplant 2007; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 (plus poster),小結(jié),在腎移植受者中進(jìn)行的研究顯示：與MMF相比，MPA自EC-MPS中釋放的藥代動(dòng)力學(xué)變化極大，而且極不規(guī)律。,EC-MPS影響CsA的PK,

18、腎移植術(shù)后6, 12, 18和24個(gè)月環(huán)孢素（CsA）的 AUC0-12 h CsA + corticosteroids + MMF (n = 20)CsA +corticosteroids + EC-MPS (n = 12)(2).,Dario Cattaneo et al.The Drug Monit 2006; 28(5): 643-649.,EC-MPS影響CsA的PK,Dario Cattaneo et al.The Dr

19、ug Monit 2006; 28(5): 643-649.,小結(jié),MMF對(duì)環(huán)孢素A(CsA)的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響 EC-MPA改變了腎移植受者的CsA藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，增加了其到達(dá)Cmax的時(shí)間與服用MMF相比，接受EC-MPS的腎移植受者其移植術(shù)后第2和第3小時(shí)時(shí)的CsA血漿濃度明顯增高因此，通過(guò)對(duì)移植術(shù)后第2小時(shí)時(shí)的CsA血漿濃度監(jiān)測(cè)對(duì)免疫抑制治療進(jìn)行的優(yōu)化必須考慮到所使用的MPA的劑型,Roche Laboratories I