頑固性心力衰竭

1、頑固性心力衰竭的治療,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院楊樹(shù)森教授,What’s new?,ACC in 2006,Definition of Refractory Heart Failure,難治性心力衰竭又稱頑固性心力衰竭，是指心衰 經(jīng)各種治 療不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至還有進(jìn)展者。. RHF is a complex clinical syndrome that can result from any structural or

2、functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to fill with or eject blood,“Heart Failure” vs. “Congestive Heart Failure”,,Because not all patients have volume overload at the time of initial

3、or subsequent evaluation, the term “heart failure” is preferred over the older term “congestive heart failure” .,臨床表現(xiàn),全心左心衰＋右心衰,常見(jiàn)原因(1)：,洋地黃中毒 洋地黃中毒可引起類似難治性心力衰竭的疲乏無(wú)力、昏睡和食欲缺乏; 洋地黃中毒可加重心力衰竭;電解質(zhì)紊亂 低鉀低氯性堿中毒加

4、重心衰 低鈉血癥可能使心排血量進(jìn)一步降低,常見(jiàn)原因(2)：,是否存在不相關(guān)的疾病惡性腫瘤病毒性肝炎或肝硬化大面積心肌梗死或心肌廣泛缺血肺栓塞肺部隱性感染甲亢感染性心內(nèi)膜炎酒精過(guò)量,是否有引起低血容量、低心排量的藥物 如不適當(dāng)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑、利尿劑、限鈉；是否合并應(yīng)用有鈉潴留的藥物 如皮質(zhì)激素、雌激素、非類固醇抗炎藥是否合并應(yīng)用負(fù)性肌力藥物 如異丙比胺或鈣拮抗劑,

5、常見(jiàn)原因(3)：,心臟機(jī)械性障礙 見(jiàn)于嚴(yán)重的瓣膜病、嚴(yán)重的分流性先心病、瓣膜撕裂、乳頭肌或腱索斷裂、室間隔穿孔、心內(nèi)或心肌腫瘤、心包填塞、限制性心肌病、心房球瓣樣血栓或心房粘液瘤、縮窄性心包炎、室壁瘤。 單用藥物難以治愈，常需手術(shù)治療,常見(jiàn)原因(4)：,2006 ACC/AHA,Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Heart Failure

6、 in the AdultWriting Committee Members,Stages of Heart Failure,At Risk for Heart Failure:STAGE A High risk for developing HFSTAGE B Asymptomatic LV dysfunctionHeart Failure:STAGE C Past or current symptoms of HF

7、STAGE D End-stage HF,Stage D,,Patients with Refractory End-Stage HF,ACC: Recommended Therapies Include,Control of fluid retention Drug TherapyPositive inotrope infusion in appropriate patients Surgical ther

8、apyCardiac transplantationMitral valve repair or replacementOther Device use in appropriate patients Discussion of options for end-of-life care,一般性治療：,臥床休息，限制鈉鹽，每日低于250－500mg，進(jìn)水在1000ml左右，中等至大量吸氧。鎮(zhèn)靜 劑 心力衰竭病人應(yīng)在

9、體力和精神兩方面給予充分休息，以減輕心臟負(fù)荷和耗氧 －嗎啡3－5mg靜注； －安定肌注或10％水合氯醛保留灌腸 適用于：紫紺、呼吸困難、腦動(dòng)脈硬化、腦供血不 足、支氣管痙攣及重癥休克患者。,藥物的分類,強(qiáng)心苷類 地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥 噻嗪類、硝普鈉等血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等?受體阻斷藥 卡維地洛等其他治療CHF藥 磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

10、 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 ?受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺,,三套車,負(fù)重＋加鞭（正性肌力藥物）,負(fù)重＋減速（負(fù)性肌力藥物）,輕裝＝加速（擴(kuò)血管藥物）,Control of Fluid Retention,Meticulous identification and control of fluid retention is recommended in patients with refracto

11、ry end-stage HF.,,利尿劑在頑固性心衰治療中的地位,能更快緩解心衰癥狀 (使肺水腫和外周水腫在數(shù)h或數(shù)d內(nèi)消失,而地高辛，ACEI 或β受體阻滯劑效果需數(shù)w或數(shù)m才能顯示) 唯一能夠完全控制心衰液體潴留藥物 合理應(yīng)用是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵 (用量不足易造成液體潴留，降低對(duì)ACEI反應(yīng)，增加β受體阻滯劑風(fēng)險(xiǎn)；用量過(guò)大則導(dǎo)致血容量不足，增加ACEI和血管擴(kuò)張劑發(fā)生低血壓危險(xiǎn)，加大ACEI和ARB出

12、現(xiàn)腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)),? ? ?,!!!,,,對(duì)病死率和死亡率影響,對(duì)病死率和死亡率的影響尚未可知,,短期可以明顯改善癥狀,利尿劑種類,心衰患者有液體潴留證據(jù)有過(guò)液體潴留者NYHAⅠ級(jí)患者不需應(yīng)用,哪些患者使用,？,？,？,小量開(kāi)始，如呋塞米20-40mg/d，使體重每日減輕0.5kg-1.0kg；心衰加重、伴腎功能損害或明顯液體潴留者，首選呋噻米，其劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，故劑量不受限制；伴高血壓病、僅輕度液體潴留而腎功能正常者，

13、選用氫氯噻嗪，100mg/d已達(dá)最大效應(yīng)（劑量-效應(yīng)曲線已達(dá)平臺(tái)期）；不能忽視限制鈉的攝入量 (每日≤3g)；重癥者靜脈應(yīng)用,？,？,？,如何使用,癥狀緩解，最小有效量長(zhǎng)期維持；監(jiān)測(cè)體重、尿量，調(diào)整劑量；出現(xiàn)不良反應(yīng)，也不能過(guò)早停用利尿劑治療。,病情控制,,停用利尿劑,,,,利尿劑抵抗原因：,1、心衰加重，腎小球?yàn)V過(guò)率降低 2、有效血容量減少 3、鈉重吸收部位的重新分布 4、腸道淤血或低灌注使藥物吸收延緩

14、 5、沒(méi)有合理限鹽 6、合用非甾體類抗炎藥、cox-2抑制劑等藥物,靜脈給予利尿劑 聯(lián)合使用作用部位不同的利尿劑 與增加腎血流藥物(如正性肌力藥物)合用 合理限鹽 避免與非甾體類抗炎藥、cox-2抑制劑合用,解決辦法：,利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用,長(zhǎng)期應(yīng)用速尿會(huì)使遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大，以適應(yīng)鈉鹽吸收的增加。 聯(lián)用噻嗪類利尿劑，將防止遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大增生，增加鈉鹽排出。,,1 + 1,2,,兩種利尿劑的利尿作用是協(xié)

15、同，而不只是簡(jiǎn)單相加； 利尿劑聯(lián)合用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率很低； 多數(shù)心衰患者應(yīng)常規(guī)利尿劑、ACEI或ARB和β阻滯劑聯(lián)用 。,>,,Positive inotrope infusion in appropriate patients,正性肌力藥物,強(qiáng)心苷類 cardiac glycosides,來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常

16、用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,【Effect and Mechanisms】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對(duì)ECG影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用 Reducing plasma neurohormones對(duì)血管及腎臟的作用：利尿,地高辛（digoxin）,Adams KF Jr. Clinical b

17、enefits of low serum digoxin concentration in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 946–953.,LVEF正常心衰地高辛應(yīng)用：,In patients with HF and normal LVEF ( 0.50), there are virtually no good studies documenting that digitali

18、s therapy is not of value. On the other hand, there are data to show that －Digitalis attenuates sympathetic nerve activity, and this precedes the hemodynamic effects. In other words, there is dissociation between the ne

19、uroendocrine and hemodynamic effects.－ Thus, it is possible that even if the beneficial hemodynamic effects are attenuated or are absent, digitalis therapy may still have some beneficial effects.,與地高辛的聯(lián)合用藥：,ACE-I have b

20、een shown to improve survival when combined with diuretics and digitalis ；ß-Blockers have been shown to improve survival when combined with diuretics, digitalis, and ACE-I；Spironolactone has been shown to improv

21、e survival when combined with diuretics, digitalis, and ACE-I.,非洋地黃正性肌力藥物,多巴酚丁胺 可興奮ß1、 ß2和a受體對(duì)ß1作用遠(yuǎn)比ß2作用強(qiáng)；對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄無(wú)效；肥厚性梗阻性心肌病禁用；多巴胺 是去甲腎上腺素合成的前體，主要興奮ß受體；在低濃度時(shí)作用于多巴胺受體，擴(kuò)張內(nèi)臟血管，改善冠脈循環(huán)，增加

22、腎血供應(yīng)；解除支氣管痙攣。,★ Comparison of dopamine and dobutamine,,Dobutamine,β1＞ β2 ＞α,,,,,inotropic,,Dopamine,,β1 (β2 ),,inotropic,,High doseα,,α 1-constriction,,DA1,,,DA2,,Peripheral vasodilation,Renal blood flow↑,,,,β2-dilatio

23、n,,,Norepinephrine,β1＞ α ＞ β2,,β1＝β2 ＞α,Epinephrine,★ Dopamine在不同劑量下所表現(xiàn)的藥理作用,0.5-1μg/kg/minIV：短期治療refractory heart failure，緩慢增加劑量至病人的尿流量、血壓和心跳達(dá)到可接受的程度。在心源性休克或嚴(yán)重急性心肌梗塞，增加心輸出量的最大劑量為5 μg/kg/min,ß 1受體興奮劑－對(duì)羥苯心安 可口服

24、或靜注，能增強(qiáng)心肌收縮力，心排出量，而無(wú)收縮血管作用；能增強(qiáng)洋地黃作用而不引起心律失常；ß 2受體興奮劑－ 吡丁醇既增加心肌收縮力又?jǐn)U張血管,非洋地黃正性肌力藥物,氨力農(nóng)有增加心排血量和降低外周阻力的作用，能顯著改善心衰的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。同時(shí)能擴(kuò)張血管，可明顯提高心排血量，降低肺毛細(xì)血管楔壓，適用于伴有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的心衰患者；米力農(nóng)作用是氨力農(nóng)的10－30倍，副反應(yīng)比氨力農(nóng)少；循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可增加心

25、衰病人的死亡率，故難治性心衰病人只短期應(yīng)用，或在等待心臟移植病人中使用。,磷酸二酯酶抑制劑,Stage D Therapy,Continuous intravenous infusion of a positive inotropic agent may be considered for palliation of symptoms in patients with refractory end-stage HF. Rou

26、tine intermittent infusions of positive inotropic agents are not recommended for patients with refractory end-stage HF.,Medical Therapy,螺 內(nèi) 酯,,,,,,,抗醛固酮作用,利尿作用,腎上腺皮質(zhì)球狀帶 + 局部產(chǎn)生(心、血管、腦）,醛固酮,受血鉀、AngⅡ和促腎上腺皮質(zhì)激素水平調(diào)節(jié),醛固酮對(duì)靶器官的

27、損害有賴高鹽（北方高鈉低鉀）,醛固酮與心衰,醛固酮促進(jìn)水鈉潴留,衰竭心肌醛固酮合成酶表達(dá)增多，提示局部醛固酮發(fā)揮重要作用（血漿水平可達(dá)正常20倍）,促進(jìn)肥厚、纖維化和凋亡（炎癥和氧化應(yīng)激）,轉(zhuǎn)基因鼠增加心肌醛固酮受體表達(dá),醛固酮與心衰,“逃逸現(xiàn)象” — ACEI/ARB可短期降低醛固酮，但長(zhǎng)期治療回到治療前水平，提示除AngⅡ，許多因素刺激其生成。,心肌肥厚、纖維化，心室擴(kuò)大,心力衰竭（被依普利酮阻斷）,,,RALES

28、 （1663，NYHAⅢ-Ⅳ，LVEF<35%，螺內(nèi)酯26mg/d）,醛固酮受體拮抗劑,死亡率降低30%，心衰住院率降低30%,EPHESUS （6642，AMI伴收縮性心衰，LVEF<40%，依普利酮）,心血管病死亡率降低17%，心衰住院率降低15%,嚴(yán)重心衰（NYHAⅢ-Ⅳ）和心肌梗死后心功能不全輕中度心衰患者，能夠逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善內(nèi)皮功能，減少心肌膠原纖維生成，但缺乏隨機(jī)、前瞻性研究觀察對(duì)死亡率影響,哪些心

29、衰患者使用,？,？,？,醛固酮受體拮抗劑在逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和纖維化方面作用肯定，能夠調(diào)節(jié)舒張性心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。,哪些心衰患者使用,？,？,？,現(xiàn)有證據(jù)提示，至少可持續(xù)2年若LVEF>40%，無(wú)心衰癥狀可停藥,用多久，何時(shí)停藥,？,？,？,螺內(nèi)酯 競(jìng)爭(zhēng)性醛固酮受體拮抗劑 吸收完全，生物利用度60%-70% 半衰期1.3-1.4h,10-48h達(dá)最大作用 與受體結(jié)合形成復(fù)合物，使其失活，

30、 阻止鈉重吸收，促進(jìn)鉀和氫分泌 螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有抗雄激素和激活黃體酮作用,常用藥物：,依普利酮 選擇性醛固酮受體拮抗劑 口服后1.5h達(dá)峰濃度 通過(guò)細(xì)胞色素P450同功酶3A4代謝 不宜與其他保鉀利尿劑合用，禁止補(bǔ)鉀 不宜與細(xì)胞色素P450同功酶3A4代謝的藥物合用,常用藥物：,出現(xiàn)螺內(nèi)酯副作用（男性乳房增生，乳腺疼痛或女性月經(jīng)紊亂），換用選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮螺內(nèi)酯半衰

31、期長(zhǎng)，誘發(fā)高鉀血癥可能性大螺內(nèi)酯對(duì)雄激素及黃體酮的作用可能使心血管疾病患者獲益,哪種制劑更合適,？,？,？,腎功能不全（肌酐>2.5mg/dl)不宜使用RALES/EPHESUS 肌酐清除率≤30ml/min不宜使用， 30-50ml/min謹(jǐn)慎使用ACEI/ARB聯(lián)用能降低心衰患者死亡率， 但應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀（尤其腎功不全

32、者）,注意事項(xiàng)：,強(qiáng)心劑如（洋地黃、PDEI和腎上腺素等）通過(guò)增加胞漿鈣，提高心肌收縮力但CHF時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度并不匱乏，而鈣超載可能帶來(lái)一系列問(wèn)題鈣增敏劑增加心肌纖維對(duì)鈣敏感性，使心肌在較低鈣水平產(chǎn)生足夠張力,鈣增敏劑,增加鈣與肌鈣蛋白Ｃ親和力　　　pimbendan(致死病例）、MCI-154作用于橫橋，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用 EMD533998（增加肌球蛋白ATP酶活性）　　　高濃度有PDE抑

33、制作用，雖不改變細(xì)胞鈣濃 度，但延長(zhǎng)鈣內(nèi)流時(shí)間，增加舒張期鈣離子濃 度，影響舒張功能,鈣增敏劑分類：,改變鈣結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo) Simendan（僅在細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高時(shí)才具增 敏作用，不影響心肌舒張功能） 不良反應(yīng)僅在高劑量時(shí)出現(xiàn)，如頭痛、低血 壓、惡心 理想的鈣增敏劑應(yīng)具單純鈣增敏作用，最大限度增加心肌收縮力，且不影響正常舒張,,鈣增敏劑分類：,血管擴(kuò)張劑,硝酸甘油硝普鈉ACE

34、I腦鈉肽（BNP） －BNP有擴(kuò)張動(dòng)靜脈、利尿、利鈉、拮抗RASS系統(tǒng)和內(nèi)皮素活性作用、并抑制交感神經(jīng)興奮性，符合心力衰竭現(xiàn)代治療理念。 －用法：首先靜脈注射2ug/kg的負(fù)荷量，再給予0.01ug/kg.min的維持量。 －主要負(fù)作用是劑量依賴性低血壓,腎上腺皮質(zhì)激素 長(zhǎng)期心臟病或心衰，特別是老年人或趨于惡病質(zhì)的病人常伴腎上腺皮質(zhì)功能低下。短期應(yīng)用激素可改善身體一般狀況，提高心臟對(duì)各種藥物的反應(yīng)能力；

35、 建議治療難治性心力衰竭時(shí)使用小劑量的激素。,其他藥物,鎂能激活A(yù)TP酶和心肌腺苷環(huán)化酶，對(duì)維持心肌線粒體的完整性和促進(jìn)其氧化磷酸化過(guò)程有重要作用，能改善心肌代謝，增強(qiáng)心肌收縮力。鎂可以抑制心肌的自律性和興奮性，對(duì)心力衰竭中的心律失常和心源性猝死有一定的預(yù)防作用。,其他藥物,非藥物治療,機(jī)械輔助循環(huán)：如主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反博術(shù)、體外反搏術(shù)，適用于心肌梗死泵衰竭；血液透析和血液濾過(guò)：心衰有頑固性水腫者可試用血液超濾；機(jī)械通氣：對(duì)改善低

36、氧血癥，二氧化碳潴留有效,外科治療,心臟移植是目前治療難治性心力衰竭唯一成熟的外科方法 －適應(yīng)證主要是心臟功能嚴(yán)重受損的患者，對(duì)不可逆心衰患者大多數(shù)原因是無(wú)法糾正的，如擴(kuò)張性心肌病，晚期缺血性心肌?。?－心臟移植5年存活率可達(dá)75％，有心臟移植指征在等待手術(shù)期間，應(yīng)用體外機(jī)械輔助泵可維持心臟功能，能延長(zhǎng)患者壽命；心室減容術(shù)和動(dòng)力性心肌成形術(shù)的效果尚待明確,外科治療,心室減容術(shù)和動(dòng)力性心肌成形術(shù)的效果尚待明確,Stage

37、 D Therapy,Referral for cardiac transplantation in potentially eligible patients is recommended for patients with refractory end-stage HF. The effectiveness of mitral valve repair or replacement is not established

38、for severe secondary mitral regurgitation in refractory end-stage HF.,Surgical Therapy,心臟復(fù)律和人工心臟起搏,The CorCap is designed to:Provide end-diastolic ventricular support to reduce wall stress and myocardial stretchNegat

39、e the stimuli for ventricular remodeling and promote myocardial reverse remodelingReverse progressive dilation and improve cardiac function and patient functional status,CorCap? Cardiac Support Device,,CorCap? Cardiac S

40、upport Device,Proof-of-concept studies completed in 3 different animal models of heart failureHuman safety experience demonstrates structural & clinical benefit out to 4 years,Stage D Therapy,Consideration of an LV

41、assist device as permanentor “destination” therapy is reasonable in highly selected patients with refractory end-stage HF and an estimated 1-year mortality over 50% with medical therapy. Pulmonary artery catheter p

42、lacement may be reasonable to guide therapy in patients with refractory end-stage HF and persistently severe symptoms.,Device Use,Stage D Therapy,Referral of patients with refractory end-stage HF to an HF program wit

43、h expertise in the management of refractory HF is useful.,Referral to an HF Program,Stage D Therapy,Options for end-of-life care should be discussed with the patient and family when severe symptoms in patients with re

44、fractory end-stage HF persist despite application of all recommended therapies.,Discussion of Options for End-of-Life Care,Stage D Therapy:,Partial left ventriculectomy is not recommended inpatients with nonischemic