彌漫性肺疾病的病理診斷

1、彌漫性肺疾病病理診斷,重慶醫(yī)科大學病理診斷中心 王婭蘭 教授（博士生導師）,肺組織結構實質+間質實質 執(zhí)行功能，包括 肺泡 支氣管樹（小支氣管—細支氣管—終末細支氣管—呼吸性細支氣管—肺泡管—肺泡囊）間質 支持、提供營養(yǎng)等作用 肺泡和支氣管樹之間的所有其他組織 包括血管和淋巴組織等,細胞成分 占75% 成纖維細胞、平滑肌細

2、胞、血管周細胞 （30%-40%） 炎癥細胞、免疫活性細胞細胞外基質 包括基質與纖維 基質 主要基底膜（糖蛋白、層黏連蛋白、Ⅳ型膠 原、 纖維連接蛋白等） 纖維 膠原纖維（70%） 彈力纖維血管和淋巴管,,,彌漫性肺疾?。╠iffuse lung diseases）肺部病變彌漫分布的放射學術語，本身并沒有關于疾病性質的明確意

3、義。彌漫性間質性肺疾病( interstitial lung diseases， ILD) 一組主要累及肺間質、肺泡和(或)細支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性實質性肺疾病(diffuse parenehymal lung diseases，DPLD),ILD／DPLD不是一種獨立的疾病，它包括200多個病種 ILD／DPLD主要表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性

4、病變。,,病程多進展緩慢，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化 ，導致呼吸衰竭而死亡這組疾病雖然臨床表現相似，但因疾病種類和病因各不相同，其治療和預后卻大相徑庭。臨床診斷困難， 對ILD的患者進行病理檢查以明確病理分型對其治療和判斷預后有著重大影響,,病理診斷在DPLD診斷中的作用強調臨床、影像學和病理(CRP)相結合的診斷理念 如果僅有臨床和影像學表現，而缺少肺組織的病理表現，診斷則常常不嚴謹或不確定。

5、無論肺組織病理是否是確診的最重要依據，在多數情況下，都是重要和不可或缺的。,,目前對彌漫性肺部疾病的診斷比較可靠的方法主要 在x線或CT引導下經皮肺穿刺肺活檢胸腔鏡肺活檢開胸肺活檢纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)肺泡灌洗液檢查前三種方法創(chuàng)傷性較大，費用高，并發(fā)癥多，風險性大，操作亦不方便,,一、經纖維支氣管鏡肺活檢 (transbronchial lung biopsy ,TBL B) 在DPLD診斷中的作用是診斷間質

6、性肺疾病(ILD)的重要手段。相對痛苦少、安全、費用低、操作簡便，可重復性好，易于被患者接受，已成為臨床首選的檢查。對肉芽腫性病變尤其是結節(jié)病陽性率可達60 % ~70%結合應用特殊組織病理技術或染色，對鑒別惡性腫瘤、感染、過敏性肺泡炎、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥等有一定價值。,,TBLB對小葉中心性病變(如肉芽腫性疾病)、惡性腫瘤或彌漫性病變(如彌漫性肺泡損傷、嗜酸性肺炎及帶狀分布的肺泡蛋白沉積癥)等的診斷準確性較高

7、對淀粉樣變、肺淋巴管肌瘤病等有一定診斷價值。,,從現有的材料分析，確診的病例大多是慢性感染性疾病(如結核)和腫瘤性疾病(肺泡癌，肺轉移癌)，和那些有獨特病理表現的ILD，如結節(jié)病。TBLB存在取材小的缺點，因而難以獲得病理改變的全貌，而間質性肺炎、肺纖維化等炎性病變的特異性差，因此不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，難以得出特異性組織學診斷，其總體診斷率約為25%。 一般不能用于IIP病理分型,,現認為TBLB對DILD患者有重要診

8、斷價值，但其臨床誤診不可避免；因開胸手術不易被患者接受，且重癥患者難以承受手術危險，故TBLB仍是目前DILD患者首選的確診手段。,,二、支氣管肺泡灌洗液（BALF）在DPLD診斷中的作用近20年來，高分辨率CT( HRCT)的應用大大縮小了ILD的鑒別診斷范圍，通過HRCT檢查，大部分患者能得到初步的診斷印象；對于一些有特征性表現的ILD患者，則可以通過典型的HRCT表現來確診或提示可能的診斷，但有些ILD患者還是需要通過有創(chuàng)

9、檢查來確診BAL屬有創(chuàng)取樣，通過BAL可以取到遠端小氣道和氣血交換部位的細胞和非細胞成分。,能直接獲取肺內炎癥免疫效應細胞， 對間質性肺疾?。↖LD）的診斷、活動性判斷及療效評估有一定價值，是探討肺局部免疫病理過程的一種比較安全和有用的檢查方法。BALF的檢查結果（包括細胞學分析、生化、某些特殊染色、病原學培養(yǎng)及腫瘤細胞學檢查等）可以為ILD的診斷提供強有力的支持或線索,,一般情況下，不能單憑BALF的分析結果來確診某一疾病，但

10、結合臨床資料（職業(yè)及環(huán)境暴露、藥物、放療病史等）、體格檢查（如某些肺外的體征）和影像學資料（如HRCT的表現），BALF的細胞學分析結果可以支持某些診斷，大大縮小ILD的鑒別診斷范圍。,,如活動期結節(jié)病的BAL液中，淋巴細胞所占百分率高，多超過24%，以輔助T淋巴細胞（CD4）為主，CD4/CD8>1.5。中性粒細胞和肥大細胞增多，提示有可能發(fā)展為纖維化。特發(fā)性肺纖維化（IPF）的BAL液中以中性粒細胞比值升高為主。,,但由于

11、BALF檢測受諸多因素的影響，如BAL操作時血液混入、大氣道分泌物的混入、吸引負壓大小、灌洗量、回收量、灌洗液在肺內停留時間的長短以及肺泡上皮通透性改變等的不同，所得結果亦有一定的差異。 鑒于BALF細胞學分析結果的敏感度和特異度都不高，其廣泛應用還有待進一步探討，有時即使BALF細胞學分析結果正常也不能完全除外肺內病變。,,目前尚沒有足夠的研究結果來全面評價BAL操作的獲益／風險比。鑒于此，現認為是否給患者安排BAL及BALF細胞

12、學的分析，需要根據患者的病情個體化評估。,三、外科肺活檢在DPLD診斷中的作用外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)---指包括開胸肺活檢和電視輔助胸腔鏡肺活檢等獲取的肺組織進行病理檢查既往認為在DPI D的診斷中， 是確定DPLD診斷的主要手段，故有“金標準”之說,,近年來，隨著對該組疾病認識的深化,尤其是高分辨率(HR)CT表現的逐漸了解和多種輔助檢查的發(fā)展，如經纖維支氣管鏡肺活檢（ TBLB ）和

13、支氣管肺泡灌洗液（ BALF ）檢查的廣泛開展等，有相當 一部分DPLD病例可經上述檢查確立診斷。強調臨床、影像學和病理(CRP)相結合的診斷理念，即不再將SLB病理看成是DPLD診斷中惟一具有決定意義的手段 ，并不意味著SLB將逐漸被大家所拋棄,,SLB在DPLD診斷和鑒別診斷、病理分型、治療方案的確定和預后判斷中仍然發(fā)揮著重要的、不可替代的作用。更加合理地運用SLB，提高SLB病理的診斷水平，并將其與臨床、影像學檢查等密切

14、結合起來，是提高DPLD認識水平和診斷水平的重要環(huán)節(jié)， SLB仍然是DPLD診斷的重要手段。,SLB的應用在確定患者為DPLD之前，首先需要排除臨床表現和DPLD非常相似的其他彌漫性肺疾病包括：感染 (如結核、真菌、病毒和寄生蟲等) 腫瘤性疾病 (原發(fā)或轉移性腫瘤) 各種原因所致的肺水腫等 這些SLB往往可以明確,,對于無法確診的病例，SLB則往往成為明確診斷的最終手段

15、據文獻報道，典型的HRCT影像學特征、 聯合TBLB和BALF檢查， 彌漫 肺疾病可能獲得的確診比例為30％ ～74％,,結節(jié)病、肺泡蛋白沉積癥、過敏性肺炎(急性型)、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥 、肺淋巴管平滑肌瘤病等----典型的HRCT表現+TBLB+BALF(包括常規(guī)分類、淋巴細胞亞群、S-100蛋白和CD1α陽性細胞檢測、PAS染色等)檢查可確診。----但當上述檢查未能確診時，首先需要考慮的仍然是SLB。,,對于過敏

16、性肺炎(慢性型)部分接觸史不明確或病因不確定的職業(yè)性肺疾病少數肉芽腫性疾病(如淋巴瘤樣肉芽腫、壞死性結節(jié)病樣肉芽腫等)----SLB病理通常是最重要的確診手段,,關于IIP目前比較肯定的是，典型的特發(fā)性肺纖維化(IPF)的診斷基本不依賴于SLB ，部分隱源性機化性肺炎(COP)和急性間質性肺炎(AIP)可通過HRCT和TBLB結合確診 。對于其他大多數類型，包括不典型 IPF，單純依靠HRCT和TBLB， 缺乏特異性而難以確

17、診，SLB病理仍然是確診最重要的依據,,文獻報道，DPLD經SLB確診率多在 90％或更高。 在未確診的少數病例中，通過SLB至少可以排除某些預后較為惡劣的病理類型。某些DPLD不同病理類型的治療方案和預后均存在較大的差異 。準確病理類型是合理選擇治療方案的關鍵，而SLB在這方面的作用是其他方法目前難以取代的,,至于少數表現不典型、同一部位病理類型不同 如UIP和非特異性間質性肺炎(NSIP)混合存在等有待進一步探索的現象 ，更需要

18、通過SLB來提高認識。對大多數DPLD，包括IIP，其病因和發(fā)病機制等都還遠未明了，而這些疾病的進一步研究在很大程度上依賴于SLB病理，尤其是當研究深入到細胞和分子層面時，如對IPF發(fā)病機制的研究進展 。同樣，探索更合理治療方案的循證醫(yī)學研究也需要更為準確的病理診斷,,SLB檢查的注意事項1. 嚴格SLB的適應證SLB是有創(chuàng)檢查，存在一定的風險。---風險主要集中在晚期ILD、危重癥ILD(需要機械通氣或存在肺動脈高壓)、

19、免疫抑制狀態(tài)和部分UIP病例,,對于診斷困難的ILD，應在更早的階段就考慮進行SLB檢查，這不但有助于確定診斷， 而且安全系數較高應盡量避免對晚期和重癥ILD患者實施SLB，這不僅因其風險較大，而且晚期患者的纖維化程度嚴重，重癥患者易合并感染等，常嚴重影響ILD病理類型的準確判斷，在這些情形下，應慎重考慮實施SLB的風險和效益。,由于DPLD構成復雜，不同類型間的臨床和病理表現存在一定的交叉，為了保證確診， 必須合理取材，根據影像學

20、表現和肉眼觀察選擇合適的活檢部位及合適的組織塊數,,不同疾病具有相同的病理表現 IPF、結締組織病、結節(jié)病、石棉肺、慢性過敏性肺炎、藥物性肺疾病等都可能表現為UIP樣改變 同一種疾病表現出不同的病理形態(tài) 過敏性肺炎(慢性型)的病理可表現為UIP樣、機化性肺炎(OP)樣、NSIP樣改變等 部分病例的診斷需要結合臨床和影像學表現，送檢時需要提供臨床、影像學資料,,特發(fā)性間質性肺炎特發(fā)性肺纖維

21、化 IPF 2011指南中IPF的定義為原因不明、出現在成人、局限于肺、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia。UIP)。保留了組織病理學表現為UIP型的內容，但首次將放射學表現為UIP型寫入IPF的定義，強調識別高分辨率CT(highresolutioncomputed tomography，HRCT)的UIP型表現的重要性。美國胸科學

22、會／歐洲呼吸學會(ATS／ERS）2011年3月頒布：回顧2010年5月前有關IPF的文獻，共同制定了第一部以循證為基礎的IPF診斷和治療指南(簡稱2011指南)，,,IPF是特發(fā)性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)中最常見的類型，占47％ ～71％。 IPF是一類具有UIP病理學特征的IIP。IPF的診斷主要依賴于臨床 -放射-病理學綜合判斷。確診IPF最好的措施是臨床醫(yī)

23、生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生共同協作。,,UIP病理特點：纖維母細胞灶、伴膠原沉積的瘢痕化、不同時相病變的共存（病變的進程不一致）和蜂窩肺主要表現為肺間質炎癥---肺泡間隔淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和中性粒細胞浸潤， 可伴有肺泡上皮、細支氣管上皮增生，腔內可見巨噬細胞肺間質纖維化---纖維母細胞大量增生，膠原沉積，逐漸發(fā)展為不可逆的肺間質纖維化。蜂窩肺---大小不等的囊性纖維氣腔，腔內被覆細支氣管上皮,,,,,,,從活檢上來看，

24、支氣管活檢很有用，但是取得的樣本較小，因此它不是診斷IPF的最好方法。 除了一些不典型的病例，當前的診斷標準和治療原則是不采取外科肺活檢。,,然而，缺乏特征表現或典型征象的患者，尤其在診斷困難時，外科肺活檢仍需考慮。對可疑IPF患者的外科肺活檢應多葉、段的取材，提高組織病理診斷的準確性。,,非特異性間質性肺炎（NSIP）病理特點 增厚的肺泡壁內不同程度炎癥細胞浸潤和纖維化，病變進程一致分型 富于細胞型 50%，間質炎癥為

25、主，纖維化不明 顯，肺泡結構破壞不明顯混合型 40%，間質明顯炎癥，明顯膠原纖維沉積, 與UIP區(qū)別在于 病變相對一致，無蜂窩 肺，纖維母細胞灶少纖維化型 10%，間質膠原沉積為主，炎癥輕/無,病 變相對一致,,,,,,,,,,,,,,,,隱原性機化性肺炎（COP）特點---病變一致小氣道（呼吸性細

26、支氣管以下）和肺泡腔內機化性肺炎，蝴蝶樣結構（病變通過肺泡空相連）--- 蜂窩肺少見---肺結構完整,,,,,,,,急性間質性肺炎（AIP）特點 急性期 肺泡腔內炎癥細胞滲出，肺透明膜形成， Ⅱ型上皮增生機化期 肺泡腔內、肺泡間隔纖維母細胞、肌纖維 母細胞增生為主，間隔增厚，膠原較少,,,,,,,,脫屑性間質性肺炎（DIP）/呼吸性細支氣管炎并間質性肺疾?。≧B ILD）

27、特點 --- 肺泡腔內大量巨噬細胞（以細支氣管周圍為 著），炎癥和纖維化輕， 肺泡結構完整，無 蜂窩肺和纖維母細胞灶---若肺泡腔內巨噬細胞積聚現象僅見于細支氣 管旁，遠端肺泡未累及，稱為RB ILD,,,,,,,,淋巴樣間質性肺炎（LIP）特點 間質中彌漫性淋巴細胞、漿細胞、組織細胞浸潤，并可見淋巴濾泡，但肺泡內機化和巨噬細胞聚集少見,,,,,,,,,,,,謝 謝,知識回顧Kn