心率失常進(jìn)展

1、,心律失常藥物治療進(jìn)展,心律失常藥物治療至今還是一個(gè)難題，使不少內(nèi)科醫(yī)生望而生畏；1）難以判斷藥物治療效果；2）難以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期治療，得/失之比；3）抗心律失常作用與促心律失常作用并存；4）開(kāi)發(fā)的新藥（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要藥物治療。這就需要心內(nèi)科長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)的積累，也需要借鑒別人成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)。因此，要完整準(zhǔn)確地講清楚這個(gè)題目是困難的。下面僅就當(dāng)前這個(gè)方面的一些動(dòng)態(tài)作一介紹。,（一）歷史與現(xiàn)狀 1、心

2、律失常治療的現(xiàn)狀 （1）緩慢性心律失?！斯ば呐K起搏治療； （2）快速性心律失?！漕l消融治療； （3）致命性VT/V f——ICD（埋藏式體內(nèi)除 顫起搏器） （4）薄弱環(huán)節(jié)——藥物治療。,2、心律失常藥物的現(xiàn)狀（1）過(guò)去沿用的藥物逐步被否定和淘汰（2）新研制的藥物還未得到循證醫(yī)學(xué)的認(rèn)可（3）基礎(chǔ)電生理的發(fā)展為新藥的開(kāi)發(fā)奠定了

3、 良好的基礎(chǔ)（4）預(yù)計(jì)藥物治療會(huì)有較快的發(fā)展。,3、心律失常藥物治療的歷史（1）50年代以前，奎尼丁為抗心律失常的主藥；（2）50——60年代，普魯卡因酰胺為治療室性 心律失常的主藥；（3）60年代，利多卡因在CCU中廣泛應(yīng)用，心 得安、異搏定、胺碘酮推向臨床，心律失 常的藥物治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代；,（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I

4、類藥物的應(yīng) 用推至全盛時(shí)期；（5）70——80年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成為抗心律失常的主藥；（6）90年代，CAST等試驗(yàn)對(duì)I類藥物的作用有 所否定，藥物治療的注意力轉(zhuǎn)向III類藥物； 對(duì)III類藥的優(yōu)缺點(diǎn)有所評(píng)價(jià)，尚無(wú)定論。,（二）、進(jìn)展回顧心律失常治療的歷史和現(xiàn)狀（1）心電圖解決了心律失常的診斷問(wèn)題；（2）臨床電生理研究解決了心律失

5、常的發(fā)生機(jī) 制，并帶來(lái)了射頻消融治療的結(jié)果；（3）人工心臟起搏，直流電復(fù)律和除顫解決了 藥物治療不能解決的問(wèn)題；（4）藥物治療是當(dāng)今心律失常治療中的薄弱環(huán)節(jié)；（5）應(yīng)用分子生物學(xué)的方法研究心律失常，也許 是今后的方向之一，可能為藥物治療帶來(lái)新 的希望。,近年來(lái)，心律失常藥物治療方面的進(jìn)展有以下幾個(gè)方面： 1、基礎(chǔ)心臟電生理的進(jìn)展。

6、 （1）心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的離子流組成已清楚 0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相 Ikr Iks 4相 Ik1

7、 Ikach Ikatp,,（2）不同物種不同組織在通道組成上有區(qū)別：①人體心房肌有Ikur，心室肌無(wú)Ikur，發(fā)展Ikur阻滯劑治療AF；②豚鼠心肌Ikr、Iks均等；③人體Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滯劑對(duì)人體影響大；④兔、貓只有Ikr，Iks缺失；⑤SAV、AVN的INa不發(fā)達(dá)或缺失，而Ik1也不足；⑥心房肌細(xì)胞Ikach，Ikado豐富，受迷走神經(jīng)影響大；⑦人心房肌Ito，Ikur均有，

8、心室肌只有Ito。 由此可見(jiàn)，要了解藥物作用的差別，或探索新的藥物必須先搞清基本電生理特征和物種、組織在基本電生理上的差別，才能正確地評(píng)價(jià)藥物。,（3）藥物作用的靶點(diǎn)和效應(yīng)①鈉通道，Ina阻滯，降低自律性，減慢傳導(dǎo)；a、開(kāi)放態(tài)，失活態(tài)阻滯b、使用依賴阻滯c、病態(tài)親和力增加，IC類應(yīng)用危險(xiǎn)性；d、鈉通道阻滯速率，IB、IA、IC。②鈣通道,Ica-L,Ica-Ta、平坦期電滾b、電機(jī)械偶聯(lián)c、（SAN）起

9、搏細(xì)胞，AVN傳導(dǎo)細(xì)胞動(dòng)作電流d、抗心房肌細(xì)胞電重構(gòu)，Ica-T，有效防治AF③鈣通道，鉀流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。,a、Ik依動(dòng)力學(xué)、電壓依賴藥物反應(yīng)不同，有Ikr，Iks，Ikur之別 Ikr Iks激活電壓 -50mv

10、 -最大半激活電壓 -20mv +20mv到0mv出現(xiàn)內(nèi)向整流 + -線性電壓電流關(guān)系 - +心率慢 + -心率快

11、 ++ +,,b、不同的Ik障礙擠成不同的疾患Iks缺失 LQTs 1Ikr 缺失 LQTs 2c、電重構(gòu)改變鉀流AF中降低瞬間外向鉀流，但AF的APD縮短是由1Ito下降，保持復(fù)極電壓增高，激活I(lǐng)kr；2Ica-L下降，二者使AF的APD縮短。,④氯通道，Icla、正常靜息態(tài)Icl是內(nèi)向，帶進(jìn)負(fù)電荷，實(shí)際效果是外向電流，b、動(dòng)作電位1，2相，Icl是外向，負(fù)電荷移出

12、細(xì)胞外，實(shí)際效果是內(nèi)向電流，c、Icl被cAMP激活，因此氯流也稱Icl、cAMP。⑤靶點(diǎn)特異性a、高度選擇性制劑，Ikr阻滯dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib類利多卡因的選擇性也很強(qiáng)。b 、選擇性不太強(qiáng)的制劑：Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。,⑥電重構(gòu)對(duì)靶點(diǎn)特異性的影響a、電重構(gòu)后改變心肌組織對(duì)通道阻滯

13、劑影響b、AF：Ito，Ica-L使APD縮短，減弱了通道阻滯劑延長(zhǎng)APD的作用 使III類抗顫藥物失效。c 、心房擴(kuò)張，Ito，Ica-L下降d、心衰心肌，Ito下降e、MI邊緣心?。篒na，Ica下降,,2、關(guān)于抗心律失常藥物的分類 至今抗心律失常藥物不過(guò)二十余種，歷來(lái)應(yīng)用Willims 分類，把抗心律失常藥物分為： I類：以鈉通道阻抗滯為主，通過(guò)減慢傳導(dǎo)達(dá)到抗心律失

14、 常目的； II類：β受體阻滯劑，通過(guò)β受體阻滯到抗心律失常目的； Ⅲ類：鉀通道阻滯劑，通過(guò)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期達(dá)到抗心律失 常目的； Ⅳ類：鈣通道阻滯劑，心肌細(xì)胞有的電活性為鈣依賴，抑 制鈣內(nèi)流起抗心律失常作用。,但是，Willims分類具有明顯的不足；（1）任一具體的抗心律失常藥物，并不像 Willims分類那么簡(jiǎn)單，一個(gè)藥物有時(shí)作 用于多種通道，多種受

15、體；（2）通道阻滯劑起抗心律失常作用，但通道 和受體的激動(dòng)劑也起抗心律失常作用；（3）有些新藥不能按Willims分類歸于任何一 類抗心律失常藥；（4）該分類并不能把常用的一些抗心律失常 藥都包括在內(nèi)。,由此產(chǎn)生了“Sicilian Gamkit”新的抗心律失常藥物分類： 1）Siciliam分類不再把抗心律失常藥物分成幾 類，它僅列出了藥物作用的位點(diǎn)，如胺碘酮

16、對(duì)鈉通道、鈣通道、鉀通道、α受體、β受 體都有阻滯作用，不過(guò)以鉀通道阻滯最強(qiáng)。,2）另外，還指出了藥物與通道不同狀態(tài)結(jié)合的親和力，通道有靜息態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)，如奎尼丁與激活狀態(tài)的鈉通道親和力最強(qiáng)。,3）分類中也說(shuō)明了藥物通道或受體結(jié)合后的解離常數(shù)；如從鈉通道阻滯到恢復(fù)所需的時(shí)間常數(shù)，分恢復(fù)快的鈉通道阻滯劑（小于300ms）如莫雷西嗪，恢復(fù)慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢復(fù)中等的（200——1500ms）如心律平

17、。,4）該分類中也包括了通道的激動(dòng)劑，α、β、M2、P受體的阻滯劑或激動(dòng)劑，還包括了對(duì)離子泵作用的藥物?？梢?jiàn)Siciliam分類比Willims分類復(fù)雜得多，使初學(xué)者不易掌握。,有鑒于此，有些學(xué)者建議在Willims分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，制定一既實(shí)用又容易掌握的抗心律失常藥物的分類。,實(shí)用抗心律失常藥物的分類類別作用通道或受體復(fù)極時(shí)間代表藥物IANa++通道阻滯++延長(zhǎng)+Quinidine. Procainamid

18、e.IB Na++通道阻滯+ 縮短Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,TocainideICNa++通道阻滯+++不變Propafenone, Flecainide,IB/ICNa++通道阻滯+++縮短MoricizineIIβ-阻滯

19、 不變心臟選擇性 Atenolol, metaprolol, Esmlol非心臟選擇性 Nadlol, Propraolol,Sotalol,,,,III Ikr阻滯 延長(zhǎng)+++ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/I

20、I/III) Ina（2相) 激活 延長(zhǎng)++ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滯 延長(zhǎng)+++ Bretylium (NE下降/III) IVCa++內(nèi)流阻滯 不變 Verapamil, Diltiazem, Bepridil.其它鉀通道開(kāi)放劑

21、 縮短 AdenosineM2受體阻滯 縮短 AtropineNa+/K+泵阻滯 縮短 Digoxin,,,3、理想的抗心律失常的藥物1）提高致顫閾值，抑制心速誘發(fā)。2）抑制觸發(fā)因素，如控制室早，減慢竇律。3）對(duì)病態(tài)組織敏感性增加，如利多卡因?qū)θ?血心

22、肌。4）對(duì)多種心率都有效。,5） 合適的藥物動(dòng)力學(xué)，吸收快，半衰期長(zhǎng)。 6） 口服和靜注同樣有效。 7） 對(duì)心律失常和心律失常標(biāo)志（QT延長(zhǎng)、 QRS寬）同樣有效。 8） 對(duì)心臟副作用小。 9） 正性頻率依賴作用。10） 心臟選擇性離子通道阻滯。,4、心律失常治療目標(biāo)1）糾治傳導(dǎo)異常2）糾治復(fù)極異常3）阻滯伸展激活通道，該通道在左心衰、血 管心臟重構(gòu)和心律失常中發(fā)揮作用。,,心律失

23、常種類 機(jī)制 易損點(diǎn) 代表藥物1、不相稱竇速正常自律性增高 降低4相除極 β阻滯劑某些特性VT Na+阻滯劑2、異位房速異常自律性增高 提高最大舒 M2激動(dòng)劑

24、 張期電位（過(guò)極化） Na+、Ca++ 降低4相除極 阻滯劑3、加速性室性 異常自律性增高 降低4相除極 Ca++、 自主節(jié)律 Na+阻滯劑4、尖端扭轉(zhuǎn)性 EAD觸發(fā)活性

25、 縮短APD β激動(dòng)劑， VT 抑制EAD 抗迷走藥物， Ca++阻滯劑；

26、 Mg++；β阻滯劑,,,,5、抗心律失常藥物選擇,5、洋地黃引起 DAD觸發(fā)活性 降低Ca++負(fù)荷， Ca++阻滯劑； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滯劑6、某些自律性 DAD觸發(fā)活性 降低Ca++負(fù)荷 Ca++阻滯劑 介導(dǎo)VT

27、 抑制DAD Na+阻滯劑7、I型AFL Na+依賴折返 房的Na+阻滯劑 長(zhǎng)應(yīng)激間隙 抑制傳導(dǎo)和 （IB類除外） 應(yīng)激性8、環(huán)行性心速 （

28、WPS） 同上 同上 同上9、持續(xù)單形性 Na+ 依賴折返 抑制傳導(dǎo)和應(yīng)激性 室的Na+阻滯劑 VT 長(zhǎng)應(yīng)激間隙10、II型AFL Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙,,

29、,11、房顫 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙12、環(huán)行性心速 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 胺碘酮 （WPW） 短應(yīng)激間隙 Sotalol 13、多

30、形性VT， Na+依賴折返 奎尼丁，普酰胺 持續(xù)單形性VT 短應(yīng)激間隙 延長(zhǎng)不應(yīng)期 雙異丙吡胺14、束支折返 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 奎尼丁，普酰胺， 短應(yīng)激間隙 雙異丙吡胺15、室顫

31、 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 溴芐胺 短應(yīng)激間隙16、AVN折返 Ca++依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca++阻滯劑 心速 應(yīng)激性17、環(huán)形性心速 Ca++依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca++阻滯劑 （WPW） 應(yīng)

32、激性18、異搏定敏感 Ca++依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca++阻滯劑 VT 應(yīng)激性,,,6、延長(zhǎng)復(fù)極控制心律失常藥物的前途 1）現(xiàn)在常用藥物：胺碘酮、Sotalol 2）Sotalol：CAST試驗(yàn)表明它優(yōu)于I類藥物。 ESVEM實(shí)驗(yàn)防治VT/VF猝死優(yōu)于I類藥物。 有效地控制心臟術(shù)后AF。

33、 控制心律失常復(fù)發(fā)優(yōu)于I類藥物。 3）胺碘酮：對(duì)利多卡因因無(wú)效的VT/VF有效； 對(duì)EF下降和心功能不全的VT有效、安全、 降低猝死率、優(yōu)于其它I、III類藥物；維 持竇律優(yōu)于其它抗心律失常藥物。,4）靜注與口服胺碘酮的區(qū)別。口服胺碘酮大于3個(gè)月，電復(fù)律后SAN可能被抑制但臨時(shí)靜注胺碘酮后電復(fù)律、SAN不會(huì)受抑制。

34、 靜脈 口服延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間（房和室） ± ++++減慢傳導(dǎo)速度（房和室） ++ ++減慢竇律

35、 + +++延長(zhǎng)AVN傳導(dǎo) + +延長(zhǎng)AVN不應(yīng)期 ++

36、 +++延長(zhǎng)心房肌不應(yīng)期 ± +++延長(zhǎng)心室肌不應(yīng)期 ± +++ 非競(jìng)爭(zhēng)性α-，β-阻滯劑 + ++,7、純III類藥物應(yīng)用前景： 1）

37、純III類藥物：指導(dǎo)阻滯延遲整流性鉀流的藥 物，尤其阻滯IKr為主的藥物； 2）純III類藥物的特征： (1）選擇性延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間和不應(yīng)期； (2）提高房和室的致顫閾值； (3）降低室的除顫閾值； (4）減少VT率，防止VT惡化成VF； (5）減少電刺激誘發(fā)VT/VF的發(fā)生率； (6）對(duì)室早有弱的抑制作用；

38、 (7）無(wú)或極少有負(fù)性肌力作用； (8）對(duì)復(fù)極時(shí)間表現(xiàn)反轉(zhuǎn)使用依賴； (9）可誘發(fā)Tdp。,可見(jiàn)純III類藥物存在Achille’s heel問(wèn)題，如何發(fā)展這類藥物？ 3）開(kāi)發(fā)I ks阻滯劑： (1) 胺碘酮非純III類藥物； (2) Azimilide阻滯Iks 也阻滯Ikr； (3) Iks阻滯的表現(xiàn)：

39、 a.正性頻率依賴 b.心速時(shí)藥效發(fā)揮作用大 c.極少產(chǎn)生Tdp, 不產(chǎn)生EAD,8、心律失常治療，主要有三個(gè)問(wèn)題： 1）早搏治療，消除或緩解癥狀： (1)房性早搏，一般不需治療， 僅對(duì)哪些可能觸AF/AFL 或PSVT者需加以控制

40、，常用 小劑量β阻滯劑，強(qiáng)化治療可 選IA和III類藥物，Ic類藥物 不主張應(yīng)用。,(2）室性早搏，治療中最混亂的問(wèn)題，無(wú)章可依，現(xiàn)在的原則： a.無(wú)器質(zhì)性心臟病者，室早不增加危險(xiǎn)性，藥物治療的危險(xiǎn)/安全比值不支技藥物治療。也有報(bào)告，在無(wú)器質(zhì)性心臟病者，即使連發(fā)早搏，非持續(xù)性VT，室早大于30次/小時(shí)，未見(jiàn)危險(xiǎn)性增加，僅用β阻滯劑已夠，以

41、少用或不用IA，IC III類藥物為好。,b.ＡＭＩ或急性心肌缺血事件中室早， 按ＬＯＷＮ分極屬警告性心律失常， 應(yīng)予積極治療，以利多卡因?yàn)橹魉帲?二類藥物如普酰胺；IV類藥物在治 療中無(wú)地位。,c.急性心肌炎室早可先用美西律+β阻滯劑治療，一般觀察兩個(gè)月；如停藥后復(fù)發(fā)可重復(fù)治療；如二個(gè)月無(wú)效，可改用莫雷西嗪或索他洛爾，再觀察二個(gè)月，不論室早消失與否都不主張?jiān)倮^續(xù)治療。,d.慢性心臟病室早、陳舊性心梗以長(zhǎng)期使

42、用β阻滯劑為宜，不再使用其它藥物，尤其不能使用IC類藥物。確有猝死高危者植入ICD比長(zhǎng)期用藥安全。擴(kuò)心病、肥厚性心肌病以不單獨(dú)使用抗心律失常藥物為好。宜選用ACEI，改善心功能，室早也能減少。,2）AF/AFL治療，維持心功能，減少栓塞。（1）陣發(fā)性AF 自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù) 胺碘酮。（2）持續(xù)性AF，無(wú)自動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)可能。胺碘酮、 2—3W 3W 胺碘酮華法令

43、 電復(fù)律 華法令 胺碘酮 （3）永久性AF：無(wú)心衰：β-阻滯劑 有心衰：地高辛+β-阻滯劑 +華法令,,,,3）室性心律失常：（1）單形性VT 利多卡因iv 胺碘酮iv 電復(fù)律。（2）多形性VT： a. QT延長(zhǎng)

44、 消除病因 補(bǔ)K+、Mg++ 提高心率、起搏 b. QT正常 β阻滯劑 利多卡因iv 胺碘酮iv（3）VF 溴芐胺iv 胺碘酮iv 電復(fù)律,,,,,,,,,,,,,,41,,謝謝