高脂血癥病態(tài)的分子機(jī)制與治療藥物的前源研究

1、高脂血癥病態(tài)的分子機(jī)制與治療藥物的前源研究,Part 1. 血脂與血脂異常,二十世紀(jì)九十年代十大死亡原因排行榜,,,,,,,,,,癌癥,腦血管疾病,心臟病,意外事故,糖尿病,慢性肝病,肺炎,腎病,高血壓,自殺,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,癌癥,腦血管疾病,心臟病,WHO 2005年調(diào)查結(jié)果： 心血管疾病是全球的首要致死原因,動(dòng)脈硬化——心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,糖尿病 高血壓 血脂異常（異常血脂比率）

2、 吸煙 肥胖 緊張 缺乏運(yùn)動(dòng) 飲食缺少蔬菜、水果,調(diào)脂治療 心血管疾病一級/二級預(yù)防的主要措施之一,生活方式干預(yù)：包括戒煙、改變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入,1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith S

3、C Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.,CVD一級預(yù)防1,CVD二級預(yù)防2,,內(nèi)皮功能失調(diào),,,,,,卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不定時(shí)破裂──動(dòng)脈粥樣硬化真正的危害,Nikolai N. Anichkov (1885–1964),早期動(dòng)脈

4、粥樣硬化認(rèn)識大事記,Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423,歷經(jīng)100年證實(shí)：膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),LDL-C沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下──動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的始動(dòng)環(huán)節(jié),AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 2008）,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008,,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂 不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,不穩(wěn)定斑塊,

5、破裂斑塊,,,并發(fā)癥,LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用,進(jìn)展,持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成 平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL 進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化 單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥 內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動(dòng)脈粥樣化的形成,正常動(dòng)脈,內(nèi)皮功能不全,,動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展與消退同在,影響AS病變?nèi)兀?血液中LDL2內(nèi)皮通透性3血管壁LDL滯

6、留因子,,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）：是一種炎癥性、多階段的退行性復(fù)合性病變，導(dǎo)致受損的動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小。由于動(dòng)脈內(nèi)膜聚集的脂質(zhì)斑塊外觀呈黃色粥樣，故稱為動(dòng)脈粥樣硬化。 目前的研究表明：所有膳食營養(yǎng)素都和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。,,高血脂的危害,,脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS, 產(chǎn)生CHD和周圍血管病等 脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的 黃色瘤 家族性高膽固醇血癥所引起的

7、 角膜弓 TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起 脂血癥眼底改變 純合子家族性高膽固醇血癥所引起 游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 高甘油三酯血癥所引起 急性胰腺炎,,,血脂,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,,參與能量代謝,參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸,,,脂蛋白,血脂 + 載脂蛋白質(zhì),,（疏水） （親水）,（親水）,脂 蛋 白,(Lipoprotein),超速離心法（密度分類法）,密度,乳糜微粒(C

8、M) 極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,very low density lipoprotein,low density lipoprotein,high density lipoprotein,原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）,,超速離心,密度不同而漂浮或沉降,chylomicron,,類型：,電泳法,原理：各

9、類脂蛋白的表面電荷不同、顆粒大小差異,,在電場中遷移率不同而達(dá)到分離,CM,前β脂蛋白(preβ-LP),β脂蛋白 (β-LP),α-脂蛋白 (α-LP),類型：,兩種分類法的對應(yīng)關(guān)系,乳糜微粒（ CM） CM極低密度脂蛋白（VLDL） 前β脂蛋白(preβ-LP)低密度脂蛋白（LDL） β脂蛋白 (β-LP)高密度脂蛋白（HDL

10、） α-脂蛋白(α-LP),preβ-lipoprotein,β-lipoprotein,α-lipoprotein,密度分類法 電泳分類法,血漿脂蛋白的組成,組成：蛋白質(zhì)( protein )——載脂蛋白 （apolipoprot

11、ein) 甘油三酯 (triaeylglycerol) 磷脂 (phospholipide) 膽固醇 (cholesterol) 膽固醇酯（cholesterol ester）,載脂蛋白（apolipoprotein,apo),apoA apo B apoC apo D apoE

12、 B48 B100 C-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ E B100A-Ⅰ,Ⅱ 結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)、穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié) 脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性、識別脂蛋白受體,CM VLDLLDLHDL,,,,,主要功能,,,脂蛋白的組成,,,,,,LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM將

13、食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,脂蛋白的生理功能,,血漿脂蛋白的代謝及功能,食物脂肪,,消化吸收,,甘油三酯,小腸粘膜細(xì)胞,,,apoB48apoA磷脂膽固醇,新生CM,,血液HDL,,成熟CM,,apoCⅡ,LPL,CM殘余顆粒,,肝細(xì)胞降解,,甘油脂肪酸,載脂蛋 白交換,進(jìn)入血液,1、乳糜微粒CM的代謝,合成部位：小腸粘膜細(xì)胞主要物質(zhì)：甘油三酯約90%功能：運(yùn)輸外源性甘油三酯和

14、膽固醇酯半衰期短，空腹血漿不含CMCM↑，高脂血癥，血漿渾濁,乳糜微粒CM代謝小結(jié),2、極低密度脂蛋白（VLDL）代謝,,甘油三酯,,磷脂、膽固醇、apoB-100、E,新生VLDL,成熟VLDL,血液HDL,,apoC、E,LPL,,IDL,,LDL富含膽固醇酯apoB-100,甘油、脂肪酸,,脂蛋白 交換,apoCⅡ,極低密度脂蛋白（VLDL）代謝小結(jié),合成部位：肝臟主要物質(zhì)：甘油三酯約60%功能：運(yùn)輸內(nèi)源性甘油三酯

15、VLDL↑，高脂蛋白血癥,3、低密度脂蛋白（LDL）的代謝,LDL,肝或肝外組織受體（apoB100、E）,,,水解釋放,膽固醇,溶酶體,,低密度脂蛋白（LDL）代謝小結(jié),合成部位：血漿中VLDL轉(zhuǎn)變而來主要物質(zhì)：膽固醇酯50%功能：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇至肝外正常人空腹血漿的主要脂蛋白LDL↑，引起動(dòng)脈粥樣硬化,4、高密度脂蛋白（HDL）的代謝,新生HDL,圓盤狀磷脂雙層結(jié)構(gòu),,血液,LCAT,成熟HDL（富含膽固醇酯）,

16、,,膽汁酸,（膽固醇）,含磷脂、膽固醇、apoA、C、E,LCAT = Lecithin Cholesterol Acyltransferase,高密度脂蛋白（HDL）小結(jié),合成部位：肝臟、小腸主要物質(zhì)：磷脂、游離膽固醇、apoA、C、CE功能：將肝外組織膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟代謝HDL↑，有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,【脂蛋白的臨床意義】,,,,,,CM可能與AS有關(guān)。,VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子。,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)

17、過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL, 具有更強(qiáng)的致AS作用。,HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因子。,IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。,【脂蛋白的臨床意義】,,Cholesterol,膽固醇對身體有害？,低膽固醇血癥 → 全身身體機(jī)能弱化、免疫力低下,小腸,脂肪組織,肝臟,,,血管,,,,食物中油脂和脂肪的消化吸收,,,甘油三酯,甘油三酯分解轉(zhuǎn)變?yōu)楦视秃椭舅?將甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成甘油

18、三酯,,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的來源,經(jīng)淋巴循環(huán),外源性,內(nèi)源性,血管壁細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸,甘油三酯,將甘油和脂肪酸轉(zhuǎn)化成糖類物質(zhì),,組織細(xì)胞,,甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的去路,血液中膽固醇的來源,小腸,小腸細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,,食物中膽固醇的吸收300~500mg,,,膽固醇,自身合成膽固醇,自身合成膽

19、固醇,,外源性,內(nèi)源性,血液中膽固醇的去路,組織細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,,,膽固醇,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,高脂血癥 (Lipidemia),血漿中膽固醇(Cholesterol,C)或/和甘油三酯(Triglyceride,TG)水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn), 稱為高脂蛋白血癥。近年來, 已逐漸認(rèn)識到血漿中高密度脂蛋白-

20、膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議采用 脂質(zhì)異常血癥, 并認(rèn)為這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。,血脂異常的分類,高膽固醇血癥:血清總膽固醇（TC) 水平增高混合型高脂血癥：　 血清總膽固醇（TC)與甘油三酯(TG)水平增高　高甘油三酯血癥：血清甘油三酯 (TG) 水平增高低高密度脂蛋白血癥：血清HDL－C水平減低,血脂分層切點(diǎn)比較(中美),血脂項(xiàng)目 (mg/dL)

21、 TC LDL-C HDL-C TG合適范圍 40 60 >200 ?240 160-189 >200減 低

22、 <40 <40極 高 ?190,,,,,中國 美國,高脂血癥表型分類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,【影響脂蛋白代謝的因素】,Part 2. 降血脂藥物的作用機(jī)制與效果,,,降

23、血脂藥分類（化學(xué)結(jié)構(gòu)）,調(diào)脂藥的分類（功能）,降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑）樹脂（膽酸螯合物）普羅布考魚油主要降TG，兼降TC貝特類煙酸及其衍生物,主要降TG，兼降TC的藥物貝特類（Fibrates)煙酸及其衍生物(Niacin),高脂血癥表型分類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,極低密度脂蛋白（VLDL）與高脂血癥,合成部位：肝臟主要物質(zhì)：甘油三酯約60%功能：運(yùn)輸內(nèi)源性

24、甘油三酯VLDL↑，高脂蛋白血癥,臨床藥物：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PPAR-?,,非諾貝特,,過氧化酶體增殖激活受體-?的配體,PPAR-? (Peroxisome proliferator-activated receptor) Ligand,纖維酸衍生物分子作用機(jī)制,1996年，Schoonjans 等提出纖維酸衍生物是核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖活化受體(PPARα)的激動(dòng)劑,貝特類對血脂代謝的影響,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,VLDL 殘?bào)w,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,,,,吉非貝齊,,,,C-II,?,降低VLDL的合成，加強(qiáng)VLDL在末梢組織的

26、利用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,VLDL 殘?bào)w,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,,,,吉非貝齊,,,,C-II,2. 增加HDL的合

27、成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn);同時(shí)促進(jìn)LDL顆粒的清除,貝特類對血脂代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,VLDL 殘?bào)w,

28、脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,,,,吉非貝齊,,,,C-II,3. 增加肝外LPL的活性，促進(jìn)VLDL分解而使TG減少,LPL: Lipoprotein Lipase,貝特類對血脂代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL

29、受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,VLDL 殘?bào)w,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,,,,吉非貝齊,,,,C-II,4. 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL,貝特類對血脂代謝的影響,乙酰輔酶A羧化酶 抑制劑：Acetyl-CoA Carboxylase Inhib

30、itor,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,VLDL 殘?bào)w,脂蛋白脂酶 LPL,游離脂肪酸,,,,吉非貝齊,,,,C-II,5. 增加肝甘油

31、三酯脂酶的活性，促進(jìn)VLDL的利用,貝特類對血脂代謝的影響,肝甘油三酯脂酶：Hepatic triglyceride lipase( HTGL),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PPAR-?,貝特類的作用機(jī)制,非諾貝特,,過氧化酶體增殖激活受體-?的配體， 其作用機(jī)制：①抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL；②增強(qiáng)LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM和VLDL的分解代謝；③增加HDL的合成，

32、減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)；④增加肝甘油三酯脂酶的活性，促進(jìn)VLDL的利用;⑤降低VLDL的合成，加強(qiáng)VLDL在末梢組織的利用,促進(jìn)LDL顆粒的清除。 另外，貝特類具有降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的產(chǎn)生等非調(diào)血脂作用。,PPAR-? (Peroxisome proliferator-activated receptor),貝特類的作用機(jī)制,PPAR：Peroxisome Prolife

33、rator Activated Receptor過氧化物酶體增殖激活受體SR-B1:B族1型清道夫受體,肝PPAR?,非諾貝特,脂肪細(xì)胞脂溶,肝細(xì)胞游離脂酸攝取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血漿脂蛋白脂酶,游離脂肪酸流,胰島素抵抗,血管細(xì)胞因子生成,肌肉游離脂肪酸攝取,肌肉葡萄糖攝取,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪酸運(yùn)輸分子,SR-B1逆向運(yùn)輸?shù)鞍?,,,,Fruchart. Clinician

34、2000;18;19,貝特類特點(diǎn),特點(diǎn)：降低TG增加有保護(hù)作用的HDL-C將小而密的LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纖維蛋白原增加抗凝劑的效力降低血尿酸,貝特類（纖維酸衍生物）Fibrates,藥物： 吉非羅齊（300, 500mg), 非諾貝特(100, 200mg), 苯扎貝特 (200, 400mg), 環(huán)丙貝特 (100mg), 劑量：

35、 吉非羅齊（1.2g/日，分兩劑）;非諾貝特100mg tid (或 200mg 微?；?qd);苯扎貝特200mg tid或 400mg qd; 環(huán)丙貝特 100mg/日;氯貝特2g/日 目標(biāo)： TG?20～50％，LDL-C ?5～20％ ，HDL-C?10～20％ 適應(yīng)癥： 家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥禁忌證：　　 嚴(yán)重腎病或肝病　

36、 副反應(yīng)： 胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶, 類固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 活性增加藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂，煙酸，他汀研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,,,煙酸及其衍生物(Niacin),煙酸,阿司莫西（

37、樂脂平）,煙酸,煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對多種高脂血癥有效。,Hormone-sensitive Lipase (HSL) Activator: 激素感受性脂酶,,HSL,,,,Protein Kinase A,抑制末梢組織脂肪分解，降低血中FFA,,減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成,,煙酸,Lipoprotein Lipase (LPL) Activator: 脂蛋白脂酶,,增加肝外LPL的活性，促進(jìn)VLDL分解而使TG

38、減少,,煙酸,煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對多種高脂血癥有效。藥理作用：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和 分泌，抑制肝膽固醇合成。降低 LDL-C 5–25%、TG 20–50%；升高 HDL-C 15–35%,煙酸（Niacin),藥物： 煙酸 (100，500mg)， 緩釋劑 (SR)劑量： 1.5～3g/日, 分 2-4劑；緩釋劑1～2ｇ/日

39、目標(biāo)： 　　 TG? 20～50％ ，LDL-C?5～25％, HDL-C ? 15～35%適應(yīng)癥： 除 I 型外的所有高脂血癥禁忌證：　　　慢性肝病，痛風(fēng), 糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病　副反應(yīng)： 潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風(fēng)，空腹 血糖升高,　ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成

40、減少，肝膽固醇合成減少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代謝增加藥物相互作用：ß-阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥, 磺脲類，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂類，貝特類研究： CDP, CLAS, FATS煙酸衍生物——樂脂平（無初效反應(yīng)，可改善糖耐受性，不引起尿酸代謝變化）,降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑）樹脂（膽酸螯合物）

41、普羅布考魚油,樹脂類,代表藥物：烤來烯胺、 地維烯胺 Cholestyamine、 Divistyamine,陰離子交換樹脂 (Cl-),,膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響,,,,,,,,,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰輔酶A,膽固醇,膽酸,膽固醇,膽酸,,,,,,,,正常,膽酸樹脂（陰離子交換樹脂）,,,,血漿,肝細(xì)胞,腸,,,乙酰輔酶A,樹脂類,降脂機(jī)制：阻止膽酸或膽固醇

42、從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解（阻止腸肝膽汁酸循環(huán)）和增加 LDL受體數(shù)量。,樹脂類 (膽酸螯合劑),藥物： 考來烯胺 （4g), 考來替泊 (5g), 劑量： 考來烯胺 16-24 g/日；考來替泊20-30 g/日 分 2劑目標(biāo)： LDL-C?15- 30 ％, HDL-C?3 -5％, TG不變或?適應(yīng)癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥

43、副反應(yīng)： 味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少禁忌癥：　　　 ＴＧ過高作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán) 、增加 LDL受體數(shù)量藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收聯(lián)合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,,,丙丁酚（Probucol）——抗氧化劑普羅布考,載脂蛋白（apolipoprotein,apo),apoA

44、 apo B apoC apo D apoE B48 B100 C-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ E B100A-Ⅰ,Ⅱ 結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)、穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性、識別脂蛋白受體,CM VLDLLDLHDL,,,,,主要功能,,

45、,降脂機(jī)理：降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)降低，還改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低(HDL)。其降血高密度脂蛋白膽固醇的臨床意義未明。本品對血甘油三酯的影響小?？寡趸饔茫罕酒酚酗@著的抗氧化作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。,丙丁酚（Probucol）——抗氧化劑普羅布考,藥物： 丙丁酚 (250mg)劑量： 1 g/日, 分

46、2劑目標(biāo)： LDL-C, 可能 HDL-C適應(yīng)癥： 家族性高膽固醇血癥副反應(yīng)： 腹瀉，軟便，QT間期延長作用： 抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促進(jìn)LDL分解， 抑制ApoA1合成—降低HDL藥物相互作用：ß-阻滯劑， 貝特類聯(lián)合用藥： 煙酸 （他汀類）研究： PQRST,,,,降TC/降TC及兼降TG他汀

47、類(Statins，HMG-CoA 還原酶抑制劑）,第一個(gè)他汀類藥物（Mevastatin，美伐他?。┦怯扇毡舅幬飳W(xué)家Akira Endo于1973年發(fā)現(xiàn)的，但該藥物毒性很大，最終不能面世，如今是生產(chǎn)普伐他汀的原料。,Mevastatin,HMG CoA還原酶抑制劑,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,又叫“他汀” (statins)1987年，美國FDA批準(zhǔn)洛伐他汀(Lovastatin)上市市場銷售：自1998年到200

48、6年一直保持強(qiáng)勁增長勢頭。阿托伐他汀鈣高居全球暢銷藥的第一名,首家將他汀類藥物研發(fā)成功并投入市場的是默沙東公司，其產(chǎn)品洛伐他汀至今仍在廣泛使用。 可以認(rèn)為，他汀類藥物是美國有史以來開發(fā)最成功、銷售情況最好以及很少遭遇重大挫折的一大類臨床新藥。所以，包括默克、輝瑞、先靈葆雅、諾華、百時(shí)美施貴寶和阿斯利康等大公司都有他汀類生產(chǎn)線。唯一受到挫敗的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。,,,化學(xué)結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,,

49、,,,,O,H,,,,CH3,,,,CH3,H3C,,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,,H,O,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,,COONa,,,H,,H,H3C,O,,,,,,,,,,,,,O,H,,,,CH3,,,,H,H3C,,H3C,HO,Lovastatin,,H,H3C,,H,,,,,,,,,,,,,,N,,,O*Na+,CH3,CH

50、3,Fluvastatin,Cerivastatin,,,,,,,N,,,,,,,,NHC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3OCH2,,CH3,,,Atorvastatin,O,,,O*Na++,N,O* Ca++,O,O,,,,,,,,藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物,,,HMG-CoA還原酶,,,作用機(jī)制,酶的競爭性抑制劑抑制了內(nèi)源性膽固醇的合成刺激LDL受體將血液中的LDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中，降低血清LDL含量,HMG Co

51、A,HMG CoA 還原酶抑制劑,三維圖,人體HMG CoA與酶結(jié)合的蛋白質(zhì)三維圖,瑞舒伐他汀與酶結(jié)合的蛋白質(zhì)三維圖,,,,相對親脂性 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.4,構(gòu)效關(guān)系,母環(huán)碳鏈側(cè)鏈,側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造,3,5-二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團(tuán)，手性碳原子絕對構(gòu)型需與洛伐他汀的構(gòu)型一致，手性碳原子立體構(gòu)型 (3R,5

52、S)和(3R,5R)氟伐他汀為反式異構(gòu)體，(3R,5S)型有藥理活性，(3S,5R)無藥理活性開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好,連接鏈的結(jié)構(gòu)改造,必須兩個(gè)碳連接 增加或減少活性下降CH2CH2, CH=CH, 有活性C≡C或OCH2沒有活性CH=CH，trans-活性優(yōu)于cis-活性結(jié)論：碳鏈可以是CH2CH2, CH=CH,Mevastatin,母環(huán)結(jié)構(gòu)改造,六氫萘環(huán)不是必需基團(tuán)對氟苯基和異丙基或環(huán)丙基等基團(tuán)有利于親合力

53、肝臟 選擇性地抑制肝臟HMG CoA還原酶，減少副作用藥物脂溶性越好，越能通過被動(dòng)擴(kuò)散透過肝細(xì)胞膜，使藥物有選擇性地聚集在肝臟,氟伐他汀鈉,第一個(gè)全合成的HMG CoA還原酶抑制劑消旋體cis上市, 3R,5S有藥理活性,3S,5R無藥理活性1994年膠囊上市，2001年緩釋片劑上市適應(yīng)癥:飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血 癥,作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助療法,合成路線,,,他汀類（Statins）,作用機(jī)制：競爭性抑制三羥基三甲基戊

54、二酰輔酶A 還原酶（HMG-COA還原酶），使肝臟內(nèi) 源性膽固醇合成減少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，輕度 升高HDL-C。種類： 洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀， 現(xiàn)代中藥血脂康（主要成分為洛伐他汀）,,,代表藥物,www.themegallery.com,Co

55、mpany Logo,,,藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),生物利用度低基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄主要通過 P450 酶系代謝高蛋白結(jié)合率藥物相互作用廣泛,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）,,,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）,,,www.themegallery.com,Company Logo,,多效性,他汀類藥物

56、多效性的含義及原理 主要指藥物獨(dú)立于降脂作用外的，不依賴于 LDL-C的降低所發(fā)揮的效應(yīng)。 目前認(rèn)為他汀類藥物多效性主要是通過抑制異戊二烯類 的合成。 異戊二烯類化合物 來自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-結(jié)合蛋白，這些分子在細(xì)胞生長中和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。,www.themegallery.com,

57、Company Logo,,,他汀類藥物具有抗增殖、抗炎癥、抑制微血栓及誘導(dǎo)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞 NO表達(dá)的作用，有研究證實(shí)在大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中，應(yīng)用辛伐他汀治療可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重構(gòu)。 基于此基礎(chǔ)，Kao等觀察辛伐他汀治療臨床肺動(dòng)脈高壓病人的療效，他們選擇了12例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和4例繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療。辛伐他汀劑量從 20mg/d增至80mg/d，隨訪1～3年，結(jié)果死亡4例，存活l

58、2例，絕大多數(shù)病人疾病進(jìn)展減緩，預(yù)后改善。 辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓已初步證實(shí)其有益作用，故可能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中有較好的應(yīng)用前景。,他汀類藥物在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用,www.themegallery.com,Company Logo,,,Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀類藥物 ，其中18為非缺血性心力衰竭。隨訪第2年時(shí)，與未使用者相比，他汀類藥物明顯降低了病人的死亡率 (1

59、7.9% VS 20 .3%，P=0.029) 。 PRAISE研究的回顧性分析顯示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分?jǐn)?shù)( LVEF)<30%] 病人中有134例服用他汀類藥物，經(jīng)過平均 15個(gè)月隨訪，他汀類藥物組病人死亡危險(xiǎn)降低42% 。校正年齡、性別、糖尿病 、吸煙、 心力衰竭病因、 射血分?jǐn)?shù)及心功能分級等因素后，他汀類藥物治療仍可使病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。 隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷

60、深入，相信他汀類藥物會在CHF的治療 中起到越來越重要的作用。充血性心力衰竭 ( CHF)治療的基石是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) ，而他汀類藥物通過抗炎、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素等對心力衰竭產(chǎn)生作用 。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠降低 CHF的死亡風(fēng)險(xiǎn) ， 增加生存率。,他汀類藥物在心力衰竭中的應(yīng)用,www.themegallery.com,Company Logo,,,Mitchell等評價(jià)了他汀類藥物在預(yù)防冠心病

61、病人室速/室顫(VT/VF)復(fù)發(fā)方面的作用，所有病人隨機(jī)接受抗心律失常治療和植入自動(dòng)復(fù)律除顫器(ICD)治療，在此基礎(chǔ)上未服用降脂藥物與持續(xù)服用他汀類降脂藥進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，與未服用降脂藥組比較，ICD組聯(lián)合應(yīng)用他汀類降脂藥后VT/VF復(fù)發(fā)減少了40%，全因死亡(all-cause mor-tality)下降36%，心臟死亡減少39%，說明他汀類藥物具有抗室性心律失常用。 Ozaydin等將48名房顫持續(xù)48h，擬行電復(fù)

62、律的病人隨機(jī)分為治療組(阿托伐他汀10 mg/d)及對照組，治療3個(gè)月后停用抗心律失常藥物，比較阿托伐他汀治療與對照組治療對減少電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果表明，治療組有3人 (12.5%)復(fù)發(fā)顫，而對照組為11人( 45.8%)，說明阿托伐他汀能夠減少電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)。 關(guān)于他汀類藥物的抗心律失常作用的機(jī)制尚不清楚，目前考慮可能與他汀類藥物改善心肌缺血，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎抗栓，改善心肌細(xì)胞膜功能，改善跨膜離子通道的性質(zhì)有關(guān)。

63、,他汀類藥物在抗心律失常中的應(yīng)用,www.themegallery.com,Company Logo,,,希臘阿托伐他汀與冠心病評估研究(GREACEStudy)發(fā)現(xiàn)，在1600名希臘冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能夠降低冠心病的總死亡率和冠心病事件。該研究的顯示，長期積極的他汀類藥物治療能夠明顯地改善腎臟功能。在704名未接受他汀類藥物治療的病人中， “常規(guī)”治療組中肌酐清除率增加4.9%，而在使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療組

64、中肌酐清除率則上升了12%。 在心臟保護(hù)研 究 (HP S) 中，在隨訪 4.6年后所有病人的腎功能都減退了，但辛伐他汀顯著減緩了這一趨勢 。近年來研究顯示，他汀類藥物能降低尿蛋白，延緩腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)展， 對腎臟有保護(hù)作用。這一作用除了通過降低血脂帶來的間接益處外，還與抑制系膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子表達(dá)及減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。另外，幾項(xiàng)大型的藥物臨床研究也表明，他汀類藥物有助于改善動(dòng)脈粥樣硬化病人的腎臟功能。,他汀類

65、藥物有益于腎功能改善,www.themegallery.com,Company Logo,,,Scranton等對91052例患者進(jìn)行研究，其中28063例采用了他汀類藥物治療， 2195例使用非他汀類藥物降脂治療的，其余沒有進(jìn)行降脂治療，最終結(jié)果表明他汀類藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)下降了36％，較非他汀類藥物降脂組下降 32% 。Rejnmark等在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少各種骨折的發(fā)生，尤其是髖骨骨折，隨他汀

66、類藥物使用劑量的增加而降低。 Ghosh-Choudhury等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以通過增加骨形成蛋白-2的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。 Soloon等的研究同樣支持使用他汀類藥物與較高的骨密度相關(guān) 。 盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人的觀察性研究都肯定了他汀類藥物在降低髖骨和非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作 用，但針對人群的前瞻性研究表明他汀類藥物的這項(xiàng)益處沒有想象的那么明顯。所以今后還需要前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)該問題。,他汀類藥物在

67、骨質(zhì)疏松方面的作用,www.themegallery.com,Company Logo,,,一項(xiàng)對483733 例退伍軍人的回顧性病例對照研究表明，采用他汀類藥物不僅可以使腎細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯下降48%，而且患有腎細(xì)胞癌的患者可有效減緩疾病的展 。 研究表明，辛伐他汀和氟伐他汀均可明顯抑制MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞系)細(xì)胞增殖，而對MCF -10 (正常乳腺細(xì)胞系)細(xì)胞無作用。乳腺癌患者病情得以控制后，開始他汀類藥物治療可以減少乳腺癌

68、 的復(fù)發(fā)。 Pl a t z等的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雖然使用他汀類藥物不降低患前列腺癌總的風(fēng)險(xiǎn)， 但可以降低晚期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但也有反面的觀點(diǎn)： Alsheikh-Ali 等認(rèn)為他汀類藥物的降脂幅度越大，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也越大。Boudreau等認(rèn)為他汀類藥物的使用與乳腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)間并無相關(guān)性。 Chan等也認(rèn)為，采用補(bǔ)鈣與他汀類藥物治療的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然不足，以致于目前尚不能承認(rèn)上述治療對直腸癌有預(yù)防作用 。,他汀類藥物在腫

69、瘤防治中的作用,www.themegallery.com,Company Logo,,,前瞻性研究表明，入院早期即使用 他汀類藥物可以減少嚴(yán)重膿毒血癥的發(fā)生率和ICU的住院率。他汀類藥物在此方面的機(jī)制可能包括： 抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，防止毒素所致的細(xì)胞損傷并改善內(nèi)皮功能。 Horn的研究表明辛伐他汀可以有效抑制金黃色葡萄球菌侵入宿主細(xì)胞，這種抑制作用可能是通過調(diào)節(jié)類異戊二烯中間產(chǎn)物代謝實(shí)現(xiàn)的，而葡萄球菌是膿毒血癥中