β內(nèi)酰胺類(lèi)

1、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,β-lactam Antibiotics,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(β-lactam antibiotics)： 是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類(lèi)抗生素。包括： 青霉素類(lèi)抗生素 頭孢菌素類(lèi)抗生素 非典型的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,,?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)（一）青霉素類(lèi)按抗菌譜和耐藥性分為5類(lèi)：1.窄譜青霉素類(lèi) 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表2.耐酶青霉素

2、類(lèi) 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類(lèi) 氨芐西林、阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi) 羧芐西林、哌拉西林5.革蘭陰性菌青霉素類(lèi) 美西林和匹美西林,,（二）頭孢菌素類(lèi) 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代 1.第一代頭孢菌素 頭孢氨芐、頭孢拉定。 2.第二代頭孢菌素 頭孢呋辛、頭孢克洛。 3.第三代頭孢菌素 頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟。 4.第四代頭孢菌素 頭孢匹羅。,,（三）其他?-內(nèi)

3、酰胺類(lèi) 包括碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)、單環(huán)?-內(nèi)酰胺類(lèi)。（四）?-內(nèi)酰胺酶抑制劑 棒酸和舒巴坦。（五）?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑。,,抗菌機(jī)制?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)入細(xì)胞后，與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制細(xì)胞膜外粘肽的交叉聯(lián)接，造成細(xì)胞壁缺損，由于細(xì)菌菌體內(nèi)滲透壓高，細(xì)胞壁缺損使水分不斷內(nèi)滲，以致菌體膨脹、變形。同時(shí)觸發(fā)細(xì)菌自溶酶的活性，加速細(xì)菌死亡。,,,抗菌特點(diǎn),①繁殖期細(xì)菌大量合成細(xì)胞壁，故β內(nèi)酰 胺

4、類(lèi)抗生素對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌無(wú)效。②β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱。③哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)人的毒性很小。,,耐藥機(jī)制,1. 產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感藥物結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活。,2.與藥物結(jié)合:β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。又稱為“牽制機(jī)制”。,,3. 改

5、變PBPs ：PBPs增多或結(jié)構(gòu)改變或產(chǎn)生新的PBPs， 使與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)合減少,4. 改變菌膜通透性：細(xì)胞壁或外膜的通透性（細(xì)菌）改 變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌 體內(nèi)到達(dá)作用靶位。,5. 增加藥物外排,6.缺少自溶酶

6、：抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作 用差。,青霉素類(lèi)抗生素,6-APA,青霉素的基本結(jié)構(gòu)：母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+側(cè)鏈(RCO),一、窄譜青霉素類(lèi)（天然青霉素）,第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定 ①室溫放置24h失效并產(chǎn)生致敏物，用前配制 ②易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用劑量用國(guó)際單位“U”表示,青霉素

7、G（penicillin G，芐青霉素）,,1928年Alexander Fleming1940年 Chain and Florey1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,,6-APA,,青霉菌,,,葡萄球菌,,給藥后的葡萄球菌,,,,Alexander Fleming receiving his Nobel Prize in 1945,采用深發(fā)酵法

8、，合成大量青霉素,Merck. Co,【體內(nèi)過(guò)程】1.po：易被胃酸及消化酶破壞，吸收少且不規(guī)則，不宜口服2.im：吸收快而完全，30min達(dá)血藥濃度峰值， t1/2約0.5h-1h3.脂溶性低，難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要分布細(xì)胞外液及組織間液，房水和腦脊液中含量較低，但腦膜炎時(shí)藥物較易進(jìn)入，可達(dá)有效濃度。,,4.幾乎全部以原型經(jīng)尿排泄：90%經(jīng)腎小管分泌、10%經(jīng)腎小球過(guò)濾排出。5.長(zhǎng)效制劑：緩慢吸收，作用持久普魯卡因青霉素，

9、80萬(wàn)U，維持24h芐星青霉素，120萬(wàn)U，維持15天 注：血藥濃度低，僅用于輕癥病人或用于預(yù)防細(xì)菌感染。,,,Pharmacology,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對(duì)下列細(xì)菌有高度抗菌活性：,1、大多數(shù)G+球菌 如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色 鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；,2、G+桿菌 如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、 破傷風(fēng)桿菌、

10、乳酸桿菌等；,3、 G-球菌 如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；,,Pharmacology,,4、少數(shù)G-桿菌 如流感桿菌、百日咳鮑特菌等； 5、螺旋體、放線桿菌， 如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、 回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。 對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，真菌、原蟲(chóng)、立克次體、病毒等無(wú)作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對(duì)本藥極易產(chǎn)生耐藥性。,【臨床應(yīng)用】,1.首選治療敏感的

11、G+球菌感染：如溶血性鏈球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染（急性扁桃體炎、肺炎、癤、癰等）。,,2.首選治療G－球菌感染：如流腦、淋病。3.首選治療G+桿菌引起的破傷風(fēng)、白喉和炭疽等（須合用抗毒血清）。,4.首選治療鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱、等。5. 治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。 6.放線菌病,正在出現(xiàn) 腦膜炎雙球菌 草綠色溶血性鏈球菌,【耐藥菌】,正在增加 淋球菌

12、 肺炎鏈球菌,已出現(xiàn) 葡萄球菌普遍耐藥,,【不良反應(yīng)】毒性很低1.變態(tài)反應(yīng) 最常見(jiàn) 3%-10% 輕：皮膚過(guò)敏：蕁麻疹，藥疹 重：過(guò)敏性休克，發(fā)生率0.4-1.5/萬(wàn)，死亡率1/10萬(wàn)。,蕁麻疹、藥疹的臨床癥狀,,,,Pharmacology,過(guò)敏原: 降解產(chǎn)物——青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,主要的防治措施：,（1）仔細(xì)詢問(wèn)病史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；（2）避免濫用和局部用藥；（3）避免在饑餓時(shí)注

13、射青霉素； （4）在有急救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥）和搶救 設(shè)備的條件下使用；,,Pharmacology,（5）初次使用、間隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮 膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配； （7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無(wú)反應(yīng)者方可離去；,（8）一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射 腎上腺素0.5-1.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注

14、或滴 注，必要時(shí)加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。同時(shí)采用 其他急救措施。,,Pharmacology,2、赫氏反應(yīng) 3、其它不良反應(yīng) ：青霉素鉀鹽iv過(guò)快，可心臟驟停。,,【藥物相互作用】與丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松等合用→青霉素G ↑與氨基糖苷類(lèi)抗生素合用→協(xié)同，但不能混合靜注。與快速抑菌藥合用→青霉素G ↓。 不能與重金屬，尤其是銅、鋅、汞配伍，以免影響其活性。氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)β

15、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。,青霉素G評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)：①殺菌作用強(qiáng)（高效） ②毒性低（低毒） ③價(jià)格便宜（價(jià)廉）缺點(diǎn)：①不耐酸（口服無(wú)效） ②不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌高達(dá) 90%） ③抗菌譜窄（窄譜） ④過(guò)敏反應(yīng)（過(guò)敏性休克發(fā)生率高）,,口服青霉素類(lèi)： 青霉素Ⅴ (p

16、enicillin V) 特點(diǎn)：耐酸，口服吸收好，僅用于輕度感染耐酶青霉素類(lèi)： 甲氧西林：第一個(gè)耐酶青霉素。耐酶，不耐酸，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。注：金黃色葡萄球菌對(duì)其特殊耐藥（產(chǎn)生新的PBPs），一旦耐藥，該菌株將對(duì)所有的β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥，稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,半 合 成 青 霉 素,,廣譜青霉素阿莫西林、氨芐西林 特點(diǎn)：（1）廣譜 （2）

17、耐酸但不耐酶適應(yīng)癥：主要用于G-桿菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。此外，也可用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。,半 合 成 青 霉 素,,抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素共同特點(diǎn)：廣譜，對(duì)銅綠假單胞菌有特效.羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，尤對(duì)銅綠假單胞菌有特效，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(qiáng)(8-16倍)，主要用于治療銅綠假

18、單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。,半 合 成 青 霉 素,,抗G-桿菌青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam)特點(diǎn)：①對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+作用弱。②對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效,半 合 成 青 霉 素,頭孢菌素類(lèi)抗生素,基本結(jié)構(gòu):母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）＋側(cè)鏈,與青霉素相比,抗菌作用機(jī)制相似抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定過(guò)

19、敏反應(yīng)發(fā)生率低根據(jù)抗菌譜、抗菌強(qiáng)度對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及對(duì)腎臟的毒性分為4代。,,Pharmacology,頭孢菌素類(lèi)藥物總結(jié)：,1、殺菌機(jī)制類(lèi)似青霉素，抗菌譜類(lèi)似廣譜抗生素； 2、對(duì)G+菌（包括耐藥金葡菌）：第一代>第二代>第 三代>第四代;,3、對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性: 第四代>第三代>第二代 > 第一代; 4、對(duì)G-菌: 第四代>第三代>第二代&g

20、t;第一代;,5、腎毒性: 第一代>第二代>第三代>第四代;,,頭孢菌素評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)： ①高效 ②低毒、過(guò)敏反應(yīng)少 ③口服的均能耐酸 ④耐酶 缺點(diǎn): ①不能兼顧G+、G-菌。 ②口服品種少　 ③與青霉素G有交叉耐藥和過(guò)敏反應(yīng)。,其他β-內(nèi)酰胺類(lèi),

21、一、碳青霉烯類(lèi) 亞胺培南 與二肽酶抑制劑西拉司汀等量混合成注射劑稱為泰能。二、頭霉素類(lèi) 頭孢西丁 抗菌譜廣，對(duì)G+和G-均有較強(qiáng)的殺菌作用，與第二代頭孢菌素相同。對(duì)厭氧菌有高效。,三、氧頭孢烯類(lèi) 拉氧頭孢 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，具有和三代頭孢相似的抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)。四、單環(huán)β-內(nèi)酰胺