天然和半合成抗菌藥物除β內酰胺類

1、天然和半合成抗菌藥特點與應用,,抗菌藥物種類,,（天然/半合成抗生素）,目錄,大環(huán)內酯類抗生素,(Macrolides antibiotics）,一、大環(huán)內酯類,,16元環(huán),,乙酰螺旋霉素麥迪霉素麥白霉素吉他霉素交沙霉素,紅霉素類,,,其他大環(huán)內酯類,,第一代包括：紅霉素、乙酰螺旋、麥迪、吉他、交沙,以發(fā)現(xiàn)合成又可將大環(huán)內脂類分為三類：,第二代包括：阿齊、克拉、羅紅、地紅、羅地等,第三代包括：酮內酯類 ：泰利、喹紅,大環(huán)內酯

2、類優(yōu)勢,,第一代大環(huán)內酯類,紅霉素（Erythromycin）,,,,,（一）體內過程,1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽， 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；,2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障， 膽汁中濃度最高,3. 消除：主要經肝臟代謝， 膽汁排泄,紅霉素（Erythromycin）,（二）抗菌作用,抗菌譜：與青霉素相似而略廣,但

3、效力弱于青霉素G G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌

4、 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,相似：,略廣：,紅霉素（Erythromycin）,（三）耐藥性,,耐藥機制：作用位點改變：產生甲基化酶，50S亞基甲基化，使藥物與50S亞基親和力下降產生水解酶：腸桿菌屬產生酯酶水解

5、紅霉素影響細胞膜的通透性或主動外排系統(tǒng),特點： （1）細菌對紅霉素易產生耐藥性，但停藥易恢復 （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：,1. 耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者； 2. 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者 ——首選 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等 的治療,（四）臨床應用

6、,紅霉素（Erythromycin）,（五）不良反應,1. 直接刺激反應： 口服——胃腸道反應 主要不良反應 靜滴——血栓性靜脈炎 2. 肝損害：紅霉素酯化物 表現(xiàn)：轉氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復正常 3. 偽膜性腸炎： 口服紅霉素偶可致腸道菌株失調引起偽膜性

7、腸炎,其他第一代大環(huán)內酯類,,,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）,特點： （與紅霉素比較） 1. 體內過程與紅霉素相似； 2. 抗菌譜與紅霉素相似； 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低； 4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的

8、患者； 5. 不良反應較紅霉素輕,第二代大環(huán)內酯類藥物,主要品種：阿齊、克拉、羅紅、地紅、羅地等。 新品種優(yōu)點： ①口服吸收完全，不受胃酸影響； ②血藥及組織濃度增高； ③半衰期長； ④主要抗G+菌加強，也對支原體、衣原體、非結核分枝桿菌和弓形體等作用增強； ⑤副作用小。,第二代大環(huán)內酯類藥物比較,阿奇霉素,口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結合率低，細胞內游離濃度較同期血

9、藥濃度高10~100倍，肺、淋巴組織、生殖器中濃度最高。t1/2長達35h~48h，為大環(huán)內酯類中最長者，具有較長的PAE，每日僅需給藥一次?？咕V同紅霉素，G+細菌（鏈球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于紅霉素，對G-細菌的抗菌活性增強對肺炎支原體（作用最強）、軍團菌和淋病奈瑟球菌活性增強該藥大部分以原形由糞便排出體外，少部分經尿排泄。不良反應輕，絕大多數(shù)患者均能耐受，輕、中度肝、腎功能不良者可以應用，且藥代動力學特征無明顯改變。,阿奇霉

10、素,臨床特殊應用：1、阿奇霉素具有極為重要的特點，就是在其控制衣原體，支原體感染時，可采用連服3天，然后停用4天的非傳統(tǒng)治療方法，臨床上稱為序貫療法。其依據(jù)是阿奇霉素具有典型的抗生素后效應。其半衰期長，使得其在停藥72小時內仍能保持最小有效抑菌濃度。其這一特點既使其具有長效作用，也可以避免耐藥性的產生，減少不良反應的發(fā)生具體使用方法有兩種：0.5g：服3停4 0.25g: 第一天用0.5g，連

11、續(xù)4天用 0.25g，再停用2天。2、阿奇霉素（其他大環(huán)內脂類）能抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成，增強其他抗菌藥物對生物膜的滲透性，增強其殺滅生物膜內細菌的作用，清除生物膜,克拉霉素,對紅霉素敏感的鏈球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用更強,對肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌活性好對淋病奈瑟球菌、流感桿菌僅中等活性,臨床上還可用于幽門螺旋桿菌的聯(lián)合治療。不良反應發(fā)生率和對細胞色素P450影響均較紅霉素

12、為低。但此藥首過消除明顯，生物利用度僅有55％對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進食影響；分布廣泛且組織中的濃度明顯高于血中濃度,第三代大環(huán)內酯類,,結構：將大環(huán)內酯進行結構改造得到的一類新抗菌藥，是將第3個碳原子上的糖替換為羰基因而被稱為酮內酯類 第三代主要針對大環(huán)內酯類耐藥菌?？咕V廣，抗菌活性強，半衰期長。包括：1、酮內酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一個臨床應用的酮內酯）等；2、酰內酯(Acylides)：TE

13、A-0769、 FMA122 FMA-199和FMA-481等; 3、氮內酯(Azzilides)：L-701103等。,優(yōu)勢：酮內酯類抗生素具有獨特的抗耐藥作用機制，它能與細菌核糖體的兩個部位結合，從而抑制蛋白質的合成，而大環(huán)內酯類抗生素只能與細菌核糖體的一個部位結合因而導致產生耐藥。,第三代大環(huán)內酯類,泰利霉素（telithromycin）對肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有強力活性。此外，對副流感、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體、軍

14、團菌等也具有較高的活性?？诜骉max約1h，進食不影響吸收。泰利霉素有較好的組織滲透性，特別是在白細胞、呼吸道組織及上皮細胞中有較高的濃度?？诜┝康?0％在肝臟被CYP3A4代謝，代謝產物有37％從肝臟排泄，13％以原形從尿中排泄，3％以原形從糞便排泄。t1/2為7.2h~10.6h[1]。主要用于治療呼吸道感染。不良反應較少且多為輕、中度，最常見的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。,喹紅霉素（cethromycin）抗菌譜同泰利霉

15、素，但抗菌活性更強?？诜笊锢枚炔皇苓M食影響，血藥濃度隨劑量成比例增減。體內分布廣泛，在肺中濃度最高，在大多數(shù)組織中的濃度高于血藥濃度（除大腦外），主要在肝、肺代謝。t1/2為3.6h~6.7h。,氨基糖苷類抗生素,（Aminoglycoside antibiotics）,氨基糖苷類藥物,共同結構：氨基糖分子與苷元結合而成的糖苷,,,分類：,優(yōu) 點,比青霉素和頭孢菌素抗G－桿菌活性強抗菌譜廣,缺 點,氨基糖苷類藥物,無抗

16、厭氧菌活性，消化道不吸收，損傷腎功能和第八對腦神經,氨基糖苷類藥物,,（一）化學結構相似（二）體內過程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應相似,六 個 相 似,氨基糖苷類藥物,,（一）化學結構相似 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷（二）體內過程相似 1 吸收：為有機強堿口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒； 2.分布：血漿蛋白結合率低，主要

17、分布于細胞外液在耳淋巴液和腎皮質中濃度高可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障 3.消除：不被代謝，原形腎小球濾過排泄。,,（三）抗菌譜相似 1、G-菌: 對G-桿菌有強大的殺滅作用；對G-球菌效差 耐藥金葡菌：有效 鏈球菌：無效 3、結核桿菌:鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無效,2、G+球菌:,,氨基糖苷類藥物,,（四）抗菌機理相似

18、 抑制蛋白質合成的全過程（起始、延伸、終止） —— 靜止期殺菌藥1. 起始階段：抑制30S亞基始動復合物和70S亞基始動復合物 的形成；2. 延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結合，致A位歪曲mRNA錯譯 ，阻止移位3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結合；阻止70S亞基的解 離。,①對靜止期細菌也有效②殺菌

19、速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關③只對需氧菌有效④PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關。⑤具有FEE。⑥堿性環(huán)境中抗菌活性增強隨著科學研究表明：該類抗菌藥一天一次比多次給藥更好。原因在于：,（五）細菌的耐藥機制相似 1. 產生鈍化酶 如磷酸轉移酶、核苷轉移酶、乙酰轉移酶 2. 細胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥 3. 修飾靶蛋白（P10蛋白）如結核桿菌對鏈霉素的耐藥 4. 缺乏主動轉運

20、功能 如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥,第一：具有PAE，抗生素后效應氨基糖苷類有1～3小時或更長時間的PAE存在。正是由于PAE的存在，為我們確定其給藥間隔提供了可靠的依據(jù)。臨床資料證實，氨基糖苷類一次給藥對細菌的抑制作用可持續(xù)24小時以上。,第二：高濃度效應：氨基糖苷類的殺菌作用具有濃度依賴性，其首次殺菌力(率)和細菌數(shù)的絕對減少呈正相關，1天1次給藥可產生更高的血峰濃度(Cmax)，可增強組織穿透力及感染組織中抗生素濃度、藥效。氨基糖

21、苷類的PAE具有濃度依賴性，持續(xù)時間的長短與初始劑量正相關，劑量越大，PAE越長。,第三：具有FEE，氨基糖苷類的殺菌作用呈雙相反應，在作用的初期呈快速殺菌作用，殺菌速率與藥物濃度呈線性關系，這一作用稱“藥物的首次暴露作用”，繼以一段緩慢的殺菌過程，其速率與藥物濃度無關，這一現(xiàn)象稱為“適應性耐藥”。1天1次給藥有足夠長的時間允許首次接觸效應消失。,每日給藥一次的臨床現(xiàn)實意義:2.1　降低了腎毒性2.2　降低了耳毒性2.3　避免了耐藥

22、性的發(fā)生2.4　降低了血藥濃度測定的必要條件2.5　提高了患者的依從性,氨基糖苷類藥物,,機制：藥物阻礙毛細胞糖代謝和能量利用，使細胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細胞受損,氨基糖苷類藥物,,耳毒性：損害第8對腦神經，包括： 前庭神經損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐 新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞依替米星＞奈替米星 耳蝸神經損害：耳鳴、聽

23、力降低 、甚至永久性耳聾 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素 耳毒性的預防:1) 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力2) 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用3) H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用4) 老人和兒童患者更應注意、孕婦避免使用5) 避免合用其他耳毒性藥物避免與掩蓋耳毒

24、性藥物合用——抗組胺藥,（六）主要不良反應相似,氨基糖苷類藥物,2、腎毒性 機制：經腎排泄并在腎皮質內蓄積，損害近曲小管上皮細胞 防治：避免合用增加腎毒性藥物，定期檢查腎功，尿量<240ml/8h停藥監(jiān)測血藥濃度，調整給藥方案.避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等； 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質血癥等新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星＞依替米星 注意事項：

25、定期查腎功；腎功能減退者不用。監(jiān)測尿量：8h尿量＞240ml,（六）主要不良反應相似,氨基糖苷類藥物,,4、變態(tài)反應（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞、皮疹、藥熱、敏性休克等 特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮試 （2）葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,（六）主要不良反應相似,3. 神經肌肉阻滯作用 與劑量及給藥途徑（腹膜內或胸膜內）有關表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭

26、 機制：阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經肌肉接頭處傳遞 防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明 新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞ 鏈霉素,氨基糖苷類藥物,,氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應比較,鏈霉素 + ++ ++/+++ + ++卡那 +

27、 + ++/+++ ++ ++慶大 ++ + ++ ++ ++妥布 ++ + +/++ +/ ++ ++阿米

28、 +++ + ++ ++ ++西索 ++ + ++ +/++ ++奈替 +++ + +

29、 + ？,,各種氨基糖苷類藥物的應用,,鏈霉素（Streptomycin） 第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結核藥。 1. 抗菌譜：對結核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效 2. 耐藥性：細菌對鏈霉素易產生耐藥性 3. 臨床應用：（1）兔熱病、鼠疫——首選 （2）結核?。? 其他抗結核藥 （3）細菌性心內膜炎：+ 青霉素

30、 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素 4. 不良反應：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性 過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。,各種氨基糖苷類藥物的應用,,慶大霉素（Gentamycin） 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效， 結核桿菌療效差或無效； 2、臨床用于（1）一般G-桿菌感染——首選 （2）綠膿桿菌感染：+

31、羧芐 （3）泌尿系手術前后預防感染， 口服用于腸 道感染及術前準備 （4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見,,,妥布霉素（tobramycin）　1、對綠膿桿菌的作用是慶大霉素的2-5倍，對耐慶大霉素菌有效 2、用于治療綠膿桿菌所致各種感染也用于嚴重的G-桿菌感染，但不作首選,各種氨基糖苷類藥物的應用,卡那

32、霉素（Kanamycin） 1、抗菌譜與鏈霉素相似，對結核桿菌有效，對綠膿桿 菌無效； 2、耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細菌易耐藥； 3、臨床少用，可作為二線抗結核藥,阿米卡星（amikacin）1、對腸道G-桿菌和綠膿桿菌產生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故對耐氨基糖苷類的細菌所致感染仍能有效控制，且PAE長2、常用于對慶大霉素、妥布霉素等耐藥的G-桿菌感染3、它與β-內酰胺類聯(lián)合應用可獲協(xié)同作用4、不良

33、反應中耳毒性強于慶大霉素，腎毒性低于慶大霉素,各種氨基糖苷類藥物的應用,依替米星（etimicin） 為新一代半合成水溶性抗菌藥，抗菌作用與奈替米星相當，對各種需氧G+菌、G-桿菌均有高度抗菌活性，對G-球菌作用較差。對氨基糖苷類鈍化酶高度穩(wěn)定，不易產生耐藥，對某些慶大霉素耐藥菌也有效。常用于敏感菌所致的下呼吸道感染和泌尿道感染。其耳毒性、腎毒性與奈替米星相似。,,,氨基苷類藥物小結,1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個相似

34、） 2、氨基糖苷類抗菌譜 3、氨基糖苷類抗菌機理 4、氨基糖苷類不良反應（四個） 主要不良反應 5、肌毒性的搶救措施 6、過敏性休克的搶救措施 7、兔熱病、鼠疫首選 鏈霉素8、一般G-桿菌感染首選 9、一般氨基糖苷類耐藥株的感染首選 10、抗菌譜最廣的氨基糖苷類 11、毒性最小的氨基糖苷類12、毒性最大的氨基糖苷類13、對淋球菌敏感的氨基糖苷類,抑制

35、蛋白質的合成,耳毒性、腎毒性,新斯的明 + 鈣劑,葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,慶大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大觀霉素,多肽類抗生素,Polypeptide antibiotic,（一）糖肽類抗菌藥,,1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）,萬古霉素和去甲萬古霉素,1.抑制細菌細胞壁的合成2.增加細菌細胞膜的通透性3.抑制細菌RNA的合成1.對G+菌高度敏感，殺菌作用強大

36、 尤其抗脆弱擬桿菌、難辨梭菌作用非常強2.與氨基糖苷類合用對腸球菌產生殺菌效果3.對大多數(shù)G-無效,三重殺菌機制——“人類抗生素最后一道防線”,抗菌機制：,抗菌譜：,萬古霉素和去甲萬古霉素,臨床應用：1.用于耐甲氧西林葡萄球菌所致嚴重感染肺炎、敗血癥、心內膜炎、骨髓炎、結腸炎、軟組織膿腫等2.難辨梭狀芽孢桿菌所致偽膜性腸炎3.其他抗生素無效或耐受的G+菌感染,VRE：耐萬古霉素腸球菌,1.幾乎不誘導耐藥性2.與其他抗生

37、素無交叉耐藥,耐藥性：,萬古霉素和去甲萬古霉素不良反應及預防,1.毒性較大?。。《拘阅I毒性過敏反應2.只宜短期使用3.快速注射易引起“紅人綜合征”4.預防：1）避免腎毒性：臨床密切觀察；腎功能不全不用；監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；藥物療程不超過10～14天。2）避免紅人綜合癥：成人1次0．5g，每6小時1次，稀釋濃度為5g/L（每日量不可超過4g；靜滴持續(xù)時間不少于1小時。,2、替考拉寧（Teicoplanin）,,2

38、、替考拉寧（Teicoplanin）,殺菌藥，對G-細菌無效抗菌譜、抗菌活性、臨床應用與萬古霉素相似對耐甲氧西林金葡菌作用強于萬古霉素腎毒性低于萬古霉素，幾乎無耳毒性，與萬古霉素有交叉過敏,替考拉寧與萬古霉素比較,（二）多粘菌素類,抗菌機制為增加細菌細胞膜的通透性，對生長期和靜止期細菌均有效，且不易產生耐藥性窄譜慢效殺菌藥，對多種G-桿菌尤其是銅綠假單胞菌有強大抗菌作用，對繁殖期和靜止期細菌均有殺菌作用口服不吸收，也不經黏膜或

39、創(chuàng)面組織吸收，肌注后血藥濃度較低體內代謝較慢，主要經腎臟排泄，給藥后12h內僅有0.1％經尿排出，隨后才逐漸增加，故連續(xù)給藥會導致藥物在體內蓄積主要用于治療銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染,（二）多粘菌素類,不良反應：毒性較大腎臟毒性：20%以上神經系統(tǒng)毒性：神經肌肉阻滯變態(tài)反應：瘙癢、藥熱、皮疹,藥物相互作用：磺胺藥、利福平和半合成青霉素會增強多粘菌素對大腸桿菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌等的抗菌作用,

40、林可霉素和克林霉素,Clindamycin and clindamycin,林可霉素和克林霉素,,林可霉素和克林霉素,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差分布廣泛，骨組織濃度高，其次膽汁正常和炎癥均不易透過BBB作用機制：,體內過程：,與50S亞基結合，抑制蛋白質合成林可霉素類，紅霉素類，氯霉素類：作用靶位完全相同，不宜同時使用，競爭同一部位，呈拮抗作用細菌對三種藥物有交叉耐藥性,林可霉素和克林霉素,抗菌譜與紅霉素相似G+作用

41、強大（鏈球菌、大多數(shù)金葡菌等）對各類厭氧菌和放線菌作用良好對部分G-球菌、人型支原體和沙眼衣原體敏感對G-桿菌、MRSA、肺炎支原體無效與大環(huán)內酯類有部分交叉耐藥,抗菌譜：,臨床應用：,金黃色葡萄球菌所致骨髓炎和關節(jié)感染（首選）用于厭氧菌引起的腹腔、盆腔感染等與氨基糖苷類聯(lián)合應用擴大抗菌譜,林可霉素和克林霉素,胃腸道反應：克林霉素較常見偽膜性腸炎：嚴重者可致死（難辨梭狀芽胞桿菌大量增殖產生的腸毒素所致）?？捎萌f古霉素或甲硝

42、唑治療變態(tài)反應：皮疹、藥熱,不良反應：,應用注意：,孕婦及哺乳期慎用潰瘍性結腸炎、局限性腸炎等胃腸疾病者慎用肝腎功能減退時慎用,林可霉素和克林霉素對比,,四環(huán)素類與氯霉素,Tetracyclines and Chloramphenicols,,,天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 土霉素（terram

43、ycin） 金霉素（aureomycin） 地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）,半合成 : 多西環(huán)素（doxycycline，強力霉素） 米諾環(huán)素（minocyclin

44、e，二甲胺四環(huán)素） 美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）,四環(huán)素類分類,四環(huán)素類,,抗菌譜（廣譜）,G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風、產氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 無效：綠膿、傷寒、結核、真菌、病毒,抗

45、菌活性：米諾環(huán)素> 多西環(huán)素> 地美、美他> 四 > 土,四環(huán)素類,,2. 抗菌機制（快效抑菌藥）,1.抑制蛋白質合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復合物形成，阻止aa-tRNA進入A位。 2.細胞膜通透性增加,耐藥性 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌,天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）,四環(huán)素類,,4.藥動學,吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但

46、不完全,每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。 金屬離子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在腸道與其絡合，減少其吸收。,分布：均勻,代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55% （四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高．,四環(huán)素類臨床應用,,四體感染：（多為首選）,立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病 衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽

47、腫、沙眼 支原體：支原體肺炎、盆腔炎 螺旋體：回歸熱,2. 細菌性感染： G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大腸桿、衣原體）、膽 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤瘡 （米諾環(huán)素）,3. 阿米巴（腸內）：土霉素（抑共生菌）,,胃腸道反應： 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收） 二重感染： 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌

48、所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿 路感染等 2）假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死,,,,四環(huán)素類不良反應,a. 停廣譜 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、兩性霉素 難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑,,,治療,3.維生素缺乏 ： 制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,四環(huán)素類不良反應,6. 過敏反應： 藥熱、皮疹

49、、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性 皮炎,4. 對骨、牙生長的影響：,沉積于骨、牙，與Ca 2+結合,,變黃 發(fā)育不全,,畸形、齲齒 發(fā)育障礙,禁用于,,妊娠４月以上的婦女 8歲以內的兒童,5. 肝、腎毒性： 為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦,半合成四環(huán)素,,（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）,特點（與天然比較）：,抗菌作用強 且對天然類耐藥者仍敏感 應用 ：敏感菌及四體所致尿路

50、、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預防流腦良好 口服基本不受食物及金屬離子影響 t½長，多西20 h，米諾14 h 不良反應基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應（惡心、頭暈、平衡失調），與劑量大小有關（300~400mg /d時易發(fā)生）,半合成四環(huán)素,米諾環(huán)素(minocycline)口服吸收率接近100%，脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透力強，分布廣泛，腦脊液中濃度高于其

51、他四環(huán)素類。臨床主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致的性傳播疾病，以及對四環(huán)素或青霉素耐藥的鏈球菌和葡萄球菌引起的感染。用于痤瘡治療的機制是不僅有效抑制痤瘡致病菌的生長，還具有抑制細菌內脂肪酶的合成及其活性、防止三甘油脂水解成游離脂肪酸，從而抑制痤瘡生成。替加環(huán)素（tigecycline）廣譜高效，對需氧G+菌、G-菌和厭氧菌均較敏感，特別是對耐藥致病菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和對糖肽

52、類敏感性降低的葡萄球菌)均具有非常高的活性；但對銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等效果差。能有效克服引起細菌對四環(huán)素耐藥的二種機制（核糖體保護及外排泵），對四環(huán)素無交叉耐藥性。t1/2長達20余小時。靜脈滴注給藥，首劑加倍，以后每次50mg，每12h一次。替加環(huán)素被批準用于18歲及18歲以上復雜皮膚和皮膚結構感染或者復雜腹腔內感染患者的治療，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹腔內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。最常見不良反應為惡心和嘔吐，還有一

53、定的光毒性。,氯霉素（chloramphenicol）,,抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）：,G+菌：不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 — 首選 其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等， 腦膜炎球菌，淋球菌 均敏感 — 不首選 四 體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋體有效,抗菌機制—抑制蛋白質合成 ：

54、 與核蛋白體50s亞基結合，抑肽?；D移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。 作用位點與紅霉素、克林霉素的作用 位點相近，可能產生競爭拮抗作用,氯霉素（chloramphenicol）,,臨床應用：,傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星） G-耐藥菌為主的重癥感

55、染：細菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染 立克次體感染（Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼 眼內炎及全眼球炎（穿透力強）,氯霉素（chloramphenicol）不良反應,,（本品毒性大，嚴格控制使用）,1. 抑制骨髓造血機能,1）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)織紅C），與劑量和療程有關 2）再障—與劑量和療程無關，少見，但死亡率高。,前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白

56、體70s亞基有關 后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結構中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態(tài)反應。死亡率可達50%,,氯霉素（chloramphenicol）不良反應,,2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，BP下降 ，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在 2-3天內死亡。新生兒、早產兒禁用。,,,3. 其他,二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素