抗菌藥概述及b內酰胺類影像

1、抗菌藥物概論化學治療（chemotherapy）： 對病原體（微生物、寄生蟲、癌細胞）所致疾病的藥物治療，簡稱化療?；熕幬铮河糜诨瘜W治療的藥物，包括： 抗菌藥（antibacterial） 抗真菌藥（antifungal） 抗病毒藥（antiviral） 抗寄生蟲藥（antiparasitic） 抗腫瘤藥（antineoplastic）,常用術語抗菌藥（antib

2、acterial agents）：能抑制或殺滅病原菌的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：由各種微生物產生的能抑制或殺滅其它微生物的代謝產物。 分天然的和人工半合成品抑菌藥（bacteriostatic drugs）：抑制病原菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的藥物。,殺菌藥（bactericidal drugs）：殺滅病原菌的藥物?？咕V（antibacterial spectrum）：抗菌藥的

3、抗菌范圍。 分窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥?？咕钚裕╝ntibacterial activity）：抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度(MIC)：體外抑制病原菌生長的最低藥物濃度。,最低殺菌濃度（MBC）：體外殺滅或使菌數減少99.9%的最低藥物濃度?；熤笖担╟hemotherapeutic index）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效應(post antibiotic effect,PA

4、E)：細菌與抗菌藥短暫接觸，抗菌藥濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。通常以時間表示。,機 體,藥 物,病原體,,,耐藥性,,致病作用,,抗病能力,,,體內過程,防治作用與不良反應,機體、藥物及病原體的相互作用,攻擊病原體,機體—化療藥物—病原體三者相互關系：,抗菌藥物的作用機制1. 抑制細菌細胞壁的合成 2. 改變胞漿膜通透性3. 抑制細菌蛋白質合成4. 影響葉酸代謝5. 影響核酸代謝,細菌

5、對抗菌藥物的耐藥性細菌耐藥性產生機制1.產生滅活酶2.改變靶位結構3.改變代謝途徑4.降低細菌胞漿膜通透性5.細菌對抗菌藥物的泵出作用（主動流出系統(tǒng)）,避免細菌耐藥性的產生,合理選用抗菌藥 足夠的劑量和療程必要時聯合用藥 有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥,抗菌藥物合理應用原則,應用原則,病原菌的確認診斷按適應癥選藥根據藥效學和藥動學相結合原則選藥抗菌藥物的預防性應用肝、腎功能不良者抗菌藥應用老年人、兒童

6、、孕婦抗菌藥應用抗菌藥物的聯合應用,抗菌藥物的聯合應用 聯合用藥結果： 無關：聯合應用≤較強的單一藥物作用 相加：聯合應用=各藥作用之和 增強（協同）：聯合應用>各藥作用之和 拮抗：聯合應用——無效或療效減弱,I （繁殖期殺菌劑）、I I （靜止期殺菌劑 ）、I I I（快速抑菌劑）、IV （慢效抑菌藥）I + I I 協同I + I I I 拮抗I + IV 無關或相加I I

7、 + IV 相加I I + I I I 相加或協同,β-內酰胺類抗生素 (β-lactam antibiotics) 一類化學結構中含有β-內酰胺環(huán)的抗生素,包括：青霉素類 6-APA(六氨基青霉烷酸)頭孢菌素類 7-ACA（七氨基頭孢烷酸）非典型β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑,,,substituents,,R,?,Nucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA)

8、 6-氨基青霉烷酸,A,B,抗菌作用機制及細菌耐藥性,抗菌機制,作用靶點： 黏肽合成酶——青霉素結合蛋白（PBPs）PBPs分類： 1.大分子量 2.小分子量 與細菌形態(tài)和功能相關，維持細菌生命必需,抗菌機制,與細菌PBPs結合，抑制細菌粘肽合成酶活性，阻礙細胞壁合成，使細胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細菌自溶酶，使細菌裂解溶化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Pepti-Doglycan Layers,細胞膜,細胞壁,外膜,,,,,,,,磷脂,,,,黏肽,,作用特點,對繁殖活動期細菌殺菌作用強大，對急性、嚴重感染療效好選擇性殺菌青霉素對G+菌效果好，對G-b幾乎無效 ——窄譜,影響抗菌作用因素,

10、藥物穿透G+球菌細胞壁或G-桿菌外膜(第一道穿透屏障) 難易藥物對ß -內酰胺酶（第二道水解屏障）穩(wěn)定性藥物與PBPs親和力,耐藥機制,產生水解酶 窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素 廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素 超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)?-內酰胺類 ——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產生牽制機制（trapping mechanism):改變靶位結構降低外膜通透性自溶酶缺乏

11、加強主動流出系統(tǒng),青霉素類抗生素（penicillins),A tale by A. Fleming,He took a sample of the mold from the contaminated plate. He found that it was from the penicillium family, later specified as Penicillium notatum. Fleming presented hi

12、s findings in 1929, but they raised little interest. He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology.,,,For lecture only , BC Yang,Thanks to work by Alexander F

13、leming (1881-1955), Howard Florey ( 1898-1968) and Ernst Chain (1906-1979), penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943. At this time, the development of a pill that could reliably kill bacteria

14、was a remarkable development and many lives were saved during World War II because this medication was available.,For lecture only , BC Yang,http://www.nature.com/nsu/021028/021028-2.html,Inspired by musicologists' u

15、se of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Fleming's laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputatio

16、n of the much-maligned discoverer of penicillin.,For lecture only , BC Yang,鏈球菌,青霉素,,,,1928年Alexander Fleming1940年 Chain and Florey1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,,6-APA,分 類,天然青霉素：青霉素G半合

17、成青霉素： 耐酸口服青霉素類：青霉素V 耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁唑類青霉素 廣譜青霉素類：氨芐西林，阿莫西林 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林 ,哌拉西林 主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林,㈠天然青霉素青霉素G（penicillin G），又稱芐青霉素,,【特點】1.有機酸，難溶于水，常制成鈉鹽/鉀鹽粉劑，但水溶液在室溫中不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產物，臨用時配制。2.優(yōu)點：殺菌劑、作

18、用強、毒性低、價廉。3.缺點：不耐酸，不耐酶、耐藥現象普遍 抗菌譜窄、引起過敏反應,殺菌作用特點：1.對G+菌作用強，對G-b菌作用弱。 G+菌細胞壁含粘肽多，滲透壓高； G-b菌 少， 低， 且具青霉素不易透過的脂蛋白外膜。,,2.對繁殖期細菌有作用，靜止期則否。3.對敏感菌有殺滅作用，對人體細胞無損傷作用。,【抗菌譜與臨床應用】 抗菌作用強，為殺菌藥，為以下感染的

19、首選藥。 G+ 球菌、 桿菌 G- 球菌 螺旋體 放線菌,G+ 球菌：溶血性鏈球菌——急性扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥草綠色鏈球菌——細菌性心內膜炎（特大劑量）肺炎球菌——大葉性肺炎、敗血癥、腦膜炎、支氣管炎、支氣管肺炎敏感金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——化膿性感染、 敗血癥 （僅對金葡菌有效） 但對腸球菌作用差,G+ 桿菌：白喉桿菌——白喉炭疽桿

20、菌——炭疽病破傷風桿菌——破傷風產氣莢膜桿菌——氣性壞疽、敗血癥——用相應抗毒血清+青霉素首選。,G- 球菌： 腦膜炎雙球菌——腦膜炎、敗血癥淋球菌——淋病,G- 桿菌：百日咳桿菌流感桿菌,螺旋體： 梅毒螺旋體——梅毒鉤端螺旋體——鉤體病 回歸熱螺旋體——回歸熱放線菌——引起膿腫、肺部感染等,【體內過程 】1.只能注射給藥2.主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障（在炎癥時可透過）3.以原形經尿排泄，90%通

21、過腎小管分泌。4.延長青霉素G的作用時間： a.與丙磺舒合用，競爭腎小管分泌途徑 b.難溶性制劑：普魯卡因青霉素 芐星青霉素（長效西林）,【不良反應 】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.過敏反應：藥熱、皮疹、過敏性休克 應詢問過敏史，避濫用和局部用藥、作皮試，避免饑餓時、用后觀察30min，備好急救藥品（Adr、GCS），青霉素必須臨時配制。3.赫氏反應

22、：治療螺旋體等感染6-8h后出現4.神經系統(tǒng)癥狀:劑量過大或靜脈給藥過快時對大腦皮層產生直接刺激作用。,㈡半合成青霉素 1.耐酸青霉素：青霉素V ①耐胃酸、可口服 ②不耐酶、對耐藥菌無效 ③抗菌譜與青霉素G相同 ④用于預防、各種敏感菌輕度感染,2.耐酶青霉素： 甲氧西林＜苯唑西林＜氯唑西林 ＜氟氯西林＜雙氯西林 ①耐酸、可口服（甲氧西林除外） ②耐酶、對產生β-內酰胺酶的耐藥金葡菌有強大的殺菌作用

23、 ③對不產酶的G+菌的作用不及青霉素，對G-菌無作用。 ④是耐青霉素G的金葡菌感染的首選用藥。,3. 廣譜青霉素： ⑴氨基青霉素：氨芐西林 阿莫西林（羥氨芐西林） ①耐酸、可口服 ②不耐酶、對耐藥菌無效 ③對G+菌的作用略遜于青霉素G（對糞鏈球菌優(yōu)于青G）；對G-b有較強作用：如傷寒b、副傷寒b、百日咳b、大腸b、痢疾志賀b等，但對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）無效。 ④用于呼吸

24、道感染、尿路感染、傷寒、副傷寒、腦膜炎（氨芐西林）、幽門螺桿菌感染（阿莫西林）,⑵羧基青霉素： 羧芐西林、替卡西林 ①對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強 ②對G+菌的作用不及青霉素G 對G-菌的作用不及氨芐西林 ③不耐酸、不耐酶 ④用于銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的感染 常與氨基糖苷類合用，但應分開注射,⑶酰脲類青霉素：美洛西林、哌拉西林、 呋芐西林、阿洛西林 ①在廣譜青霉素中

25、抗菌譜最廣、抗菌作用最強、對銅綠假單胞菌有強大的抗菌作用。 ②不耐酸、不耐酶。,青霉素類抗生素的比較,,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,廣譜,抗綠膿廣譜,抗G-桿菌,,,G+菌,++++,+++,++,++,+,G-球菌,++++,-,++,++,+,+++ (綠膿-),-,-,G-桿菌,+++ (綠膿+++),+++ (綠膿-),用途,藥物,,耐PG的金葡菌感染,G-桿菌感染,綠膿等G-桿菌感染,G-桿菌感染,PG,苯唑西林,氨芐西

26、林,羧芐西林,美西林,二、頭孢菌素類抗生素（cephalosporins)第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢呋辛 頭孢克洛第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松 頭孢他定、頭孢哌酮 第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅,【共同點】1.除頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛可口服外其余均需

27、注射給藥。2.對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高。3.抗菌作用機制同青霉素類，作用更強。4.抗菌譜比青霉素類廣。5.過敏反應比青霉素類少。,四代頭孢菌素特點比較,*對銅綠假單胞菌有效,1. 為殺菌藥,1)對G+菌：第一、四代>第二代>第三代,2)對G-菌：第四、三代>第二代>第一代,3)第三、四代有較強抗銅綠假單胞菌作用,2. 對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性,：第四>三>二>一代,G+菌,G-菌,

28、：第一、四代>第二代>第三代,cephalosporins,4. 與青霉素類有部分交叉過敏現象,5. 第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重嚴重耐藥菌感染及G-桿菌所致嚴重感染，第四代用于對第三代耐藥的G-桿菌所致嚴重感染。,3. 對腎臟的毒性,：第一>二>三>四代,cephalosporins,【不良反應】 過敏反應：皮疹、發(fā)熱、過敏性休克

29、 腎毒性：一、二代 胃腸反應 二重感染：三、四代 低凝血酶原癥、血小板減少：頭孢孟多、 頭孢哌酮 CNS反應：大劑量 “雙硫侖反應”：,三、非典型β-內酰胺類抗生素碳青霉烯類(carbopenem) ——亞胺培南（imipenem, 亞胺硫霉素）特點：1.廣譜、強效、耐酶、不耐酸 2.易被脫氫肽酶水解失活，合用肽酶抑制劑西司他丁療效

30、增強 臨床應用： 亞胺培南/西司他丁鈉（tienam,泰能）靜脈滴注用于G+、G-的需氧和厭氧菌所致嚴重感染 不良反應：CNS、腎毒性 美羅培南 帕尼培南,頭霉素類cephamycins——頭孢西丁（cefoxitin)與二代頭孢的作用相同，對厭氧菌高效，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定，組織中分布廣泛。氧頭孢西類（oxacephalosporins)——拉氧頭孢

31、 （latamoxef)與三代頭孢的作用相同，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定，組織中分布廣泛。單環(huán)β-內酰胺類（monobactams)——安曲南（aztrenam)對G-作用強大，耐酶，低毒，組織中分布廣泛。,四、β-內酰胺酶抑制劑(β-lactamase inhibitors) 可競爭性與β-內酰胺酶牢固結合而使酶失活，減少耐藥性產生。與β-內酰胺類藥物合用產生協同作用?？死S酸（clavulan

32、ic acid,棒酸）+阿莫西林：奧格門汀 ； +替卡西林：替門汀舒巴坦（sulbactam, 青霉烷砜） +氨芐西林：優(yōu)立新 +頭孢哌酮： 舒普深,本章小結目的要求：掌握青霉素G的抗菌譜、抗菌作用機制及耐藥性產生的機理、體內過程、臨床應用、主要不良反應及防治。熟悉半合成青霉素的分類，各類代表性藥物的特點及適應癥；熟悉頭孢菌素的分類，特點及適應癥