神經(jīng)藥理學總論

1、神經(jīng)藥理學 總論,李林藥理研究室首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院2009.9,一、神經(jīng)藥理學的性質(zhì)和任務,神經(jīng)藥理學：是研究藥物和內(nèi)源性活性物質(zhì)對神經(jīng)系 統(tǒng)作用及其應用的科學。 基本研究對象：治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物以及藥物依 賴，并用藥物作為工具來深入探索神經(jīng)系統(tǒng)的功能。,神經(jīng)藥理學是隨著神經(jīng)科學的興起而發(fā)展起來的， 它與神經(jīng)解剖學、神經(jīng)生物化學、神經(jīng)生理學等 共同構(gòu)成了綜合性的神經(jīng)科學

2、。 神經(jīng)藥理學是一門邊緣交叉學科，既屬于藥理學范 疇，也是神經(jīng)科學的重要分支。,一、神經(jīng)藥理學的性質(zhì)和任務,20世紀50年代，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪、利舍平具有安定作用， 極大地促進了人們向單胺類遞質(zhì)的神經(jīng)藥理學方向發(fā) 展，開發(fā)了安定劑并用于治療精神病，成為神經(jīng)藥理 學發(fā)展過程中的一個重要標志。 20世紀60-70年代，由Axelrod發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)生物學 作用規(guī)律，成為神經(jīng)藥理學理論的基石，他本人因此

3、而獲得1970年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 前藥左旋多巴(L-dopa)成功地替代治療帕金森病并沿 用至今，成為神經(jīng)藥理學與臨床醫(yī)學相結(jié)合的范例。,二、神經(jīng)藥理學的發(fā)展歷程,20世紀后期以來，神經(jīng)科學飛速發(fā)展，分子生物學和 分子遺傳學等迅猛崛起，并向神經(jīng)科學領域交叉滲 透，許多藥物的作用機制在分子水平得以進一步解 釋，并研發(fā)出不少新藥。 20世紀80年代以來，分子生物學和分子遺傳學等迅猛 發(fā)展，確定了許多受

4、體分子結(jié)構(gòu)，為神經(jīng)藥理學向分 子水平的發(fā)展奠定了基礎。 逐漸進入分子神經(jīng)藥理學時期。,二、神經(jīng)藥理學的發(fā)展歷程,新近，功能基因組學（genomics）和蛋白質(zhì)組學 （proteomics）的研究，有望成為神經(jīng)藥物作用的新 靶點。 應用計算機模擬、組合化學設計、高通量篩選化合 物，有可能尋找出選擇性的高效神經(jīng)藥物，并從分子 水平闡明藥物與神經(jīng)功能的構(gòu)效關(guān)系。,二、神經(jīng)藥理學的發(fā)展歷程,神經(jīng)系統(tǒng)的功能主要是

5、通過神經(jīng)傳遞實現(xiàn)的。 因此，作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也主要通過作用于神經(jīng) 遞質(zhì)的代謝及突觸傳遞過程而發(fā)揮作用。 神經(jīng)的興奮傳遞和突觸傳遞都對藥物敏感。 藥物可以選擇性地作用于某一離子通道，也可作用于 化學傳遞的某一環(huán)節(jié)。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（一）神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容,神經(jīng)藥理學是藥理學中一個十分活躍的分支和重要組 成部分，在藥理學教科書中，神經(jīng)藥理學的內(nèi)容幾乎 占了一半篇幅。

6、 如全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇和抗驚厥 藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥、抗精 神病藥、抗燥狂藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥，屬于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)藥理學。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（一）神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容,精神藥理學：研究藥物對人類精神活動的影響。 包括抗精神病藥、抗燥狂藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥。 自主神經(jīng)藥理學：研究藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)作用的部 分（包括局部麻醉藥）。 行為藥理學：

7、研究藥物對動物行為影響。 但無論行為還是精神活動都是神經(jīng)系統(tǒng)功能的表現(xiàn)， 行為藥理學或精神藥理學理應屬于廣義的神經(jīng)藥理學 范疇。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（一）神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容,CNS退行性疾?。╠egenerative disorders）： 是一類以特定腦區(qū)神經(jīng)元退化和不可逆性丟失為 特征性的病變。 包括:帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）

8、 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD; 老年性癡呆） 杭廷頓病（Huntington’s disease, HD） 肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當前的研究熱點,1、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

9、藥理學,學習和記憶是人腦極為重要的功能。 就人類來說，一般只能用大腦潛力的10%-20%； 再者，近幾十年來，人口老齡化趨勢日益嚴重， 老年人的一個主要特征是記憶力減退。 智能低下需要促智藥，為了增加學習和工作效率也 需要促智藥。 因此，尋找控制記憶障礙性疾病的方法和改善學 習、記憶過程的藥物，成為當今國際醫(yī)藥界的重要 研究課題。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當

10、前的研究熱點,2、促智藥,精神病發(fā)病率約占人口的3%，其中70%為精神分裂癥。 精神分裂癥的病因：目前多傾向于多巴胺（DA）功能亢 進學說，即認為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA活動過 強所致。 抗精神病藥物：通過阻斷該部位D2受體而發(fā)揮作用。 腦內(nèi)主要存在4條DA能通路，與抗精神病藥物的治療作 用和不良反應密切相關(guān)。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當前的研究熱點,3、抗精神病藥,傳統(tǒng)的抗精神病

11、藥物主要是錐體外系的副作用及約有 30%患者無效。 新型抗精神病藥氯氮平，主要優(yōu)點是抗精神病作用強 而錐體外系反應輕微，臨床上已逐漸取代氯丙嗪成為 治療精神分裂癥的首選藥。 目前正在開發(fā)能阻斷5-HT3受體、D3和D4受體的新型 抗精神病藥。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當前的研究熱點,3、抗精神病藥,阿片類藥物是目前臨床上應用最廣泛的強效鎮(zhèn)痛藥。 但是長期為成癮性所困惑。 2

12、0世紀60年代初，我國藥理學家鄒岡（中科院藥物研 究所）率先提出嗎啡作用部位在第三腦室周圍灰質(zhì)。 70年代初，證實阿片受體在腦內(nèi)的存在，各種鎮(zhèn)痛藥 與阿片受體的親和力與其鎮(zhèn)痛效力之間密切相關(guān)。 有一些新藥研制成功，但是成癮性問題并未解決。,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當前的研究熱點,4、鎮(zhèn)痛藥及戒毒治療,20世紀70年代以來，以海洛因為代表的阿片類毒品已 逐漸波及我國。 90年代以來，苯丙

13、胺類中樞興奮劑在西歐、北美、東 南亞一些國家和地區(qū)濫用的勢頭迅猛增長，而且迅速 傳入了我國。 此外，由于臨床用藥過程中對某些精神類藥品的管理 不當，也造成了相應精神類藥物的濫用。 如何從醫(yī)學角度出發(fā)解決這些精神活性物質(zhì)引發(fā)的精 神障礙，也是神經(jīng)藥理學面臨的重要問題和緊迫課題,三、神經(jīng)藥理學的研究內(nèi)容和熱點領域,（二）神經(jīng)藥理學當前的研究熱點,4、鎮(zhèn)痛藥及戒毒治療,藥理學大師Gaddum曾經(jīng)說過，藥理學家是多面

14、手， 凡是可以闡明藥物作用原理的技術(shù)都要用上，神經(jīng) 藥理學更是如此。 神經(jīng)藥理學家要善于采用多學科的方法。 研究可在整體、器官、組織、細胞、亞細胞、分子 水平進行。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,神經(jīng)組織培養(yǎng)主要包括神經(jīng)細胞培養(yǎng)、腦片培養(yǎng)。 正常神經(jīng)元細胞只能增大而不能繁殖，即只能原代 培養(yǎng)，不能傳代培養(yǎng)，沒有細胞分裂現(xiàn)象。 神經(jīng)膠質(zhì)細胞可以增殖，并可傳代培養(yǎng)。 細胞系：如神經(jīng)母細胞瘤細胞系 SH-SY

15、5Y細胞 腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞系 PC12細胞,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（一）體外神經(jīng)組織培養(yǎng),應用組織化學方法、免疫細胞化學方法、熒光組化 法、氣相色譜、高壓液相色譜、同位素放射自顯 影、原位雜交組化法、腦組織灌流及遞質(zhì)含量測定 等方法，對神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的研究推動極大， 已逐步明確了各種遞質(zhì)神經(jīng)元在腦內(nèi)的分布和纖維 走行，以及某些病理狀態(tài)下或經(jīng)藥物治療后神經(jīng)遞 質(zhì)含量或釋放的

16、變化。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（二）神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)肽的 定性和定量檢測,神經(jīng)遞質(zhì)、激素和藥物是通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作 用的。 受體是藥物作用的基礎，是藥理學研究的主要 內(nèi)容。 主要采用放射配體結(jié)合技術(shù)，可定量分析受體數(shù)目 和親和力。 利用放射成像技術(shù)，還可研究受體的分布。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（三）受體研究,離子通道是細胞膜上一類大分子蛋白，形成聯(lián)系細胞 膜內(nèi)外的

17、孔道，并對不同的離子具有選擇性通透能力 膜片鉗技術(shù)（patch-clamp technique）: 對研究細胞膜表面離子通道的活動以及闡明藥物對離 子通道的作用機制提供了更直接、更客觀的手段。 因為此項發(fā)明，膜片鉗技術(shù)的創(chuàng)始者、德國科學家 Neher和Sakmann獲得了1991年的諾貝爾生理學或 醫(yī)學獎。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（四）電生理學方法,神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元通過樹突和軸突相互連接，形成神經(jīng) 通

18、路或神經(jīng)回路。 示蹤（tracing）技術(shù)：借助現(xiàn)代物理學、化學和生物 學上的最新成就作為手段進行探查，研究腦內(nèi)神經(jīng)通 路或神經(jīng)回路的聯(lián)絡方式。 示蹤技術(shù)常與組織化學、免疫組織（細胞）化學、分子 生物學等結(jié)合起來，進行綜合應用。 組織化學和免疫組化可確定神經(jīng)元的性質(zhì)、定位， 示蹤技術(shù)可確定神經(jīng)細胞之間和核團之間的纖維聯(lián)系。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（五）示蹤技術(shù),損毀技術(shù)是神經(jīng)科學研究中的一項重要技

19、術(shù)。 在一定條件下采用損毀其中某些核團或某一類型神經(jīng) 纖維結(jié)構(gòu)，研究CNS中不同類型神經(jīng)元相互聯(lián)系、它 們在功能上相互影響，以及外周神經(jīng)不同神經(jīng)纖維在 傳遞信息中的作用等。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（六）中樞神經(jīng)通路損毀方法,根據(jù)藥物對未經(jīng)訓練的動物的外表行為及反射的影響 來研究藥物的作用，如鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉、鎮(zhèn)痛、肌 肉松弛、抗驚厥等。 也有用一些經(jīng)過訓練的行為來研究藥物作用，如迷宮 試驗、

20、各種經(jīng)典條件反射以及操作式條件反射。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（七）行為學方法,腦成像術(shù)（brain imaging) 包括： 正電子放射體層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET） 單光子發(fā)射計算體層攝影術(shù)（single photon computerized tomography，SPECT） 功能核磁共振（f

21、unctional nuclear magnetic resonance，fMRI）等。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（八）腦成像術(shù),該類技術(shù)在無須手術(shù)的條件下，利用同位素，通過測 定腦內(nèi)局部血流或葡萄糖代謝物的變化來研究清醒人 腦中參與精神活動的區(qū)域。 這類技術(shù)不僅可顯示藥物在腦內(nèi)的分布，而且可用以 研究腦內(nèi)藥物濃度改變與療效的關(guān)系。 腦成像術(shù)的重要性正日益顯現(xiàn)，特別是在人體進行神

22、 經(jīng)藥理學研究時，這是一類更易為受試者接受的方法,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（八）腦成像術(shù),方法很多，常用的有免疫組織化學、免疫熒光分析 法、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、免疫沉淀法、免疫 印跡方法（Western blot）等。 在神經(jīng)藥理學實驗中，對受體、激素（尤其是蛋白和 肽類激素）、自體活性物質(zhì)（如各種神經(jīng)營養(yǎng)因子、 細胞因子等）、蛋白類代謝產(chǎn)物（如羰基化蛋白）、 病理學因子和毒性因子（如A?蛋

23、白）以及某些藥物的 定性和定量往往是很重要的環(huán)節(jié)。,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（九）免疫學檢定方法,幾乎所有基因分子生物學技術(shù)都可用于神經(jīng)藥理學研 究。特別是各種離子通道、受體、遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的紛 紛克隆。 受體克隆的速度已超過了藥理學能發(fā)現(xiàn)受體的速度， 因而出現(xiàn)了孤兒受體（orphan receptor）， 這又推動了這些孤兒受體內(nèi)源性配體的尋找， 這一現(xiàn)象稱為反相藥理學（reverse ph

24、armacology）,四、神經(jīng)藥理學研究方法,（十）分子生物學技術(shù),基因是遺傳信息的源頭，而功能性蛋白質(zhì)是基因功能 的執(zhí)行體。 結(jié)構(gòu)基因測序完成后，以功能基因鑒定為中心的“功 能基因組學”應運而生，它以揭示基因組功能及調(diào)控 機制為目標，又被稱為“后基因組學”。 在醫(yī)學上，它包括致病基因、疾病相關(guān)基因以及具有 重要生物功能基因的分離、克隆和功能研究。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質(zhì)組學研究

25、 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,蛋白質(zhì)組（proteome）：是指“一個細胞或一個組織基 因組所表達的全套蛋白質(zhì)”。 蛋白質(zhì)組學（proteomics） ：是從整體的角度，分析 細胞內(nèi)動態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成、表達水平與修飾狀 態(tài)，了解蛋白質(zhì)之間的相互作用與聯(lián)系，揭示蛋白質(zhì) 功能與細胞生命活動的規(guī)律。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質(zhì)組學研究 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,通過對

26、正常個體及病理個體間的蛋白質(zhì)組對比分析， 可發(fā)現(xiàn)在病理狀態(tài)下異常表達的蛋白質(zhì)，將它們作為 新藥設計的分子靶點； 還有助于闡明藥物的分子藥理學， 并為疾病的早期診斷提供分子標志。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質(zhì)組學研究 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,藥物基因組學（pharmacogenomics）： 是后基因組學的一個重要分支， 是基因功能學與分子藥理學的結(jié)合， 是

27、不同個體的藥物反應（主要指藥效與毒性）差異與 DNA多態(tài)性的關(guān)系，即通過對DNA序列差異的分析， 從基因組水平上深入認識疾病及藥物作用個體差異的 機制，指導和優(yōu)化臨床用藥。 甚至在將來，有可能對不同基因組的家族采用不同的 個性化治療措施。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（二）藥物基因組學研究有助于藥物治療 個體化,在人類所有的遺傳病中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病占60%以上。 人類基因組測序的完成，必然會發(fā)

28、現(xiàn)更多的神經(jīng)系統(tǒng)疾 病相關(guān)基因，從而有助于進一步解釋神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性 疾病的分子機制，并為尋找新的治療途徑提供理論基礎 盡管確定對神經(jīng)系統(tǒng)有效的藥靶尤為困難，但也有一些 令人鼓舞的進展。例如，發(fā)現(xiàn)一些家族型AD由APP的基 因突變引起，后來發(fā)現(xiàn)?和?分泌酶可能參與了病理形式 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，因此可作為藥物開發(fā)的重要靶點。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（三）分子遺傳學研究為尋找新的治療方法

29、 提供理論依據(jù),組合化學（combinatorial chemistry）： 是用于新藥合成和篩選的一種全新的方法，它打破了 逐一合成、逐一篩選的模式，把化學合成、電腦設 計、計算機技術(shù)連接為一體，使同時產(chǎn)生許多種結(jié)構(gòu) 相關(guān)但有序變化的化合物，然后用高度靈敏的生物學 方法對這些化合物進行篩選，從中確定具有生物活性 的物質(zhì)，再經(jīng)結(jié)構(gòu)測定，以期找到全新的先導化合 物。,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（四）

30、通過組合化學與高通量篩選方法設計 并生產(chǎn)高效藥物,高通量篩選（high throughput screening，HTS）： 近年來，由于自動化技術(shù)，特別是機器人的應用，在 新藥研究中出現(xiàn)了HTS體系，該體系將組合化學、基因 組研究、生物信息和自動化儀器、機器人等先進技術(shù) 進行了有機組合，創(chuàng)造了一套發(fā)現(xiàn)新藥的新程序。 用以上這些新的手段，可以合成與這些靶點相互作用的 新藥。,五、神

31、經(jīng)藥理學前景展望,（四）通過組合化學與高通量篩選方法設計 并生產(chǎn)高效藥物,傳統(tǒng)的神經(jīng)藥理學著眼于范圍狹窄的一組細胞蛋白質(zhì)， 包括神經(jīng)遞質(zhì)受體及其轉(zhuǎn)運體、以及參與神經(jīng)遞質(zhì)合 成或降解的蛋白質(zhì)，它們實際上僅僅是腦部表達的成 千上萬種不同剪接后基因產(chǎn)物的很小一部分。 專注于以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎的藥物過分縮窄了神經(jīng)藥理學 的視野，阻礙了以其他新的作用機制為基礎的藥物開 發(fā)，研究腦部表達的并非以神

32、經(jīng)遞質(zhì)為基礎的10萬種 或更多的蛋白質(zhì)，可能研發(fā)出全新種類的神經(jīng)藥理學 制劑,五、神經(jīng)藥理學前景展望,（五）神經(jīng)藥理學展望,今后若干年間，功能基因組學和蛋白質(zhì)組學這種測序、 確定并闡明單個基因產(chǎn)物特性的過程，將可提供一條 模板來研究不同的蛋白質(zhì)陣列。 基因組和蛋白質(zhì)組研究的完成能使我們了解神經(jīng)細胞表 達的全套受體及其調(diào)節(jié)蛋白。 后基因組時代，神經(jīng)藥理學將通過組合化學及高通量篩 選等先進技術(shù)，開發(fā)針