神經藥理學總論

1、神經藥理學 總論,李林藥理研究室首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院2009.9,一、神經藥理學的性質和任務,神經藥理學：是研究藥物和內源性活性物質對神經系 統(tǒng)作用及其應用的科學。 基本研究對象：治療神經系統(tǒng)疾病的藥物以及藥物依 賴，并用藥物作為工具來深入探索神經系統(tǒng)的功能。,神經藥理學是隨著神經科學的興起而發(fā)展起來的， 它與神經解剖學、神經生物化學、神經生理學等 共同構成了綜合性的神經科學

2、。 神經藥理學是一門邊緣交叉學科，既屬于藥理學范 疇，也是神經科學的重要分支。,一、神經藥理學的性質和任務,20世紀50年代，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪、利舍平具有安定作用， 極大地促進了人們向單胺類遞質的神經藥理學方向發(fā) 展，開發(fā)了安定劑并用于治療精神病，成為神經藥理 學發(fā)展過程中的一個重要標志。 20世紀60-70年代，由Axelrod發(fā)現(xiàn)的神經遞質生物學 作用規(guī)律，成為神經藥理學理論的基石，他本人因此

3、而獲得1970年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 前藥左旋多巴(L-dopa)成功地替代治療帕金森病并沿 用至今，成為神經藥理學與臨床醫(yī)學相結合的范例。,二、神經藥理學的發(fā)展歷程,20世紀后期以來，神經科學飛速發(fā)展，分子生物學和 分子遺傳學等迅猛崛起，并向神經科學領域交叉滲 透，許多藥物的作用機制在分子水平得以進一步解 釋，并研發(fā)出不少新藥。 20世紀80年代以來，分子生物學和分子遺傳學等迅猛 發(fā)展，確定了許多受

4、體分子結構，為神經藥理學向分 子水平的發(fā)展奠定了基礎。 逐漸進入分子神經藥理學時期。,二、神經藥理學的發(fā)展歷程,新近，功能基因組學（genomics）和蛋白質組學 （proteomics）的研究，有望成為神經藥物作用的新 靶點。 應用計算機模擬、組合化學設計、高通量篩選化合 物，有可能尋找出選擇性的高效神經藥物，并從分子 水平闡明藥物與神經功能的構效關系。,二、神經藥理學的發(fā)展歷程,神經系統(tǒng)的功能主要是

5、通過神經傳遞實現(xiàn)的。 因此，作用于神經系統(tǒng)的藥物也主要通過作用于神經 遞質的代謝及突觸傳遞過程而發(fā)揮作用。 神經的興奮傳遞和突觸傳遞都對藥物敏感。 藥物可以選擇性地作用于某一離子通道，也可作用于 化學傳遞的某一環(huán)節(jié)。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（一）神經藥理學的研究內容,神經藥理學是藥理學中一個十分活躍的分支和重要組 成部分，在藥理學教科書中，神經藥理學的內容幾乎 占了一半篇幅。

6、 如全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇和抗驚厥 藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥、抗精 神病藥、抗燥狂藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥，屬于中樞 神經系統(tǒng)藥理學。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（一）神經藥理學的研究內容,精神藥理學：研究藥物對人類精神活動的影響。 包括抗精神病藥、抗燥狂藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥。 自主神經藥理學：研究藥物對自主神經系統(tǒng)作用的部 分（包括局部麻醉藥）。 行為藥理學：

7、研究藥物對動物行為影響。 但無論行為還是精神活動都是神經系統(tǒng)功能的表現(xiàn)， 行為藥理學或精神藥理學理應屬于廣義的神經藥理學 范疇。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（一）神經藥理學的研究內容,CNS退行性疾病（degenerative disorders）： 是一類以特定腦區(qū)神經元退化和不可逆性丟失為 特征性的病變。 包括:帕金森病（Parkinson’s disease, PD）

8、 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD; 老年性癡呆） 杭廷頓病（Huntington’s disease, HD） 肌萎縮性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當前的研究熱點,1、治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病

9、藥理學,學習和記憶是人腦極為重要的功能。 就人類來說，一般只能用大腦潛力的10%-20%； 再者，近幾十年來，人口老齡化趨勢日益嚴重， 老年人的一個主要特征是記憶力減退。 智能低下需要促智藥，為了增加學習和工作效率也 需要促智藥。 因此，尋找控制記憶障礙性疾病的方法和改善學 習、記憶過程的藥物，成為當今國際醫(yī)藥界的重要 研究課題。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當

10、前的研究熱點,2、促智藥,精神病發(fā)病率約占人口的3%，其中70%為精神分裂癥。 精神分裂癥的病因：目前多傾向于多巴胺（DA）功能亢 進學說，即認為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA活動過 強所致。 抗精神病藥物：通過阻斷該部位D2受體而發(fā)揮作用。 腦內主要存在4條DA能通路，與抗精神病藥物的治療作 用和不良反應密切相關。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當前的研究熱點,3、抗精神病藥,傳統(tǒng)的抗精神病

11、藥物主要是錐體外系的副作用及約有 30%患者無效。 新型抗精神病藥氯氮平，主要優(yōu)點是抗精神病作用強 而錐體外系反應輕微，臨床上已逐漸取代氯丙嗪成為 治療精神分裂癥的首選藥。 目前正在開發(fā)能阻斷5-HT3受體、D3和D4受體的新型 抗精神病藥。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當前的研究熱點,3、抗精神病藥,阿片類藥物是目前臨床上應用最廣泛的強效鎮(zhèn)痛藥。 但是長期為成癮性所困惑。 2

12、0世紀60年代初，我國藥理學家鄒岡（中科院藥物研 究所）率先提出嗎啡作用部位在第三腦室周圍灰質。 70年代初，證實阿片受體在腦內的存在，各種鎮(zhèn)痛藥 與阿片受體的親和力與其鎮(zhèn)痛效力之間密切相關。 有一些新藥研制成功，但是成癮性問題并未解決。,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當前的研究熱點,4、鎮(zhèn)痛藥及戒毒治療,20世紀70年代以來，以海洛因為代表的阿片類毒品已 逐漸波及我國。 90年代以來，苯丙

13、胺類中樞興奮劑在西歐、北美、東 南亞一些國家和地區(qū)濫用的勢頭迅猛增長，而且迅速 傳入了我國。 此外，由于臨床用藥過程中對某些精神類藥品的管理 不當，也造成了相應精神類藥物的濫用。 如何從醫(yī)學角度出發(fā)解決這些精神活性物質引發(fā)的精 神障礙，也是神經藥理學面臨的重要問題和緊迫課題,三、神經藥理學的研究內容和熱點領域,（二）神經藥理學當前的研究熱點,4、鎮(zhèn)痛藥及戒毒治療,藥理學大師Gaddum曾經說過，藥理學家是多面

14、手， 凡是可以闡明藥物作用原理的技術都要用上，神經 藥理學更是如此。 神經藥理學家要善于采用多學科的方法。 研究可在整體、器官、組織、細胞、亞細胞、分子 水平進行。,四、神經藥理學研究方法,神經組織培養(yǎng)主要包括神經細胞培養(yǎng)、腦片培養(yǎng)。 正常神經元細胞只能增大而不能繁殖，即只能原代 培養(yǎng)，不能傳代培養(yǎng)，沒有細胞分裂現(xiàn)象。 神經膠質細胞可以增殖，并可傳代培養(yǎng)。 細胞系：如神經母細胞瘤細胞系 SH-SY

15、5Y細胞 腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞系 PC12細胞,四、神經藥理學研究方法,（一）體外神經組織培養(yǎng),應用組織化學方法、免疫細胞化學方法、熒光組化 法、氣相色譜、高壓液相色譜、同位素放射自顯 影、原位雜交組化法、腦組織灌流及遞質含量測定 等方法，對神經遞質和神經肽的研究推動極大， 已逐步明確了各種遞質神經元在腦內的分布和纖維 走行，以及某些病理狀態(tài)下或經藥物治療后神經遞 質含量或釋放的

16、變化。,四、神經藥理學研究方法,（二）神經遞質、調質和神經肽的 定性和定量檢測,神經遞質、激素和藥物是通過與受體結合而發(fā)揮作 用的。 受體是藥物作用的基礎，是藥理學研究的主要 內容。 主要采用放射配體結合技術，可定量分析受體數(shù)目 和親和力。 利用放射成像技術，還可研究受體的分布。,四、神經藥理學研究方法,（三）受體研究,離子通道是細胞膜上一類大分子蛋白，形成聯(lián)系細胞 膜內外的

17、孔道，并對不同的離子具有選擇性通透能力 膜片鉗技術（patch-clamp technique）: 對研究細胞膜表面離子通道的活動以及闡明藥物對離 子通道的作用機制提供了更直接、更客觀的手段。 因為此項發(fā)明，膜片鉗技術的創(chuàng)始者、德國科學家 Neher和Sakmann獲得了1991年的諾貝爾生理學或 醫(yī)學獎。,四、神經藥理學研究方法,（四）電生理學方法,神經系統(tǒng)內神經元通過樹突和軸突相互連接，形成神經 通

18、路或神經回路。 示蹤（tracing）技術：借助現(xiàn)代物理學、化學和生物 學上的最新成就作為手段進行探查，研究腦內神經通 路或神經回路的聯(lián)絡方式。 示蹤技術常與組織化學、免疫組織（細胞）化學、分子 生物學等結合起來，進行綜合應用。 組織化學和免疫組化可確定神經元的性質、定位， 示蹤技術可確定神經細胞之間和核團之間的纖維聯(lián)系。,四、神經藥理學研究方法,（五）示蹤技術,損毀技術是神經科學研究中的一項重要技

19、術。 在一定條件下采用損毀其中某些核團或某一類型神經 纖維結構，研究CNS中不同類型神經元相互聯(lián)系、它 們在功能上相互影響，以及外周神經不同神經纖維在 傳遞信息中的作用等。,四、神經藥理學研究方法,（六）中樞神經通路損毀方法,根據(jù)藥物對未經訓練的動物的外表行為及反射的影響 來研究藥物的作用，如鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉、鎮(zhèn)痛、肌 肉松弛、抗驚厥等。 也有用一些經過訓練的行為來研究藥物作用，如迷宮 試驗、

20、各種經典條件反射以及操作式條件反射。,四、神經藥理學研究方法,（七）行為學方法,腦成像術（brain imaging) 包括： 正電子放射體層攝影術（positron emission tomography，PET） 單光子發(fā)射計算體層攝影術（single photon computerized tomography，SPECT） 功能核磁共振（f

21、unctional nuclear magnetic resonance，fMRI）等。,四、神經藥理學研究方法,（八）腦成像術,該類技術在無須手術的條件下，利用同位素，通過測 定腦內局部血流或葡萄糖代謝物的變化來研究清醒人 腦中參與精神活動的區(qū)域。 這類技術不僅可顯示藥物在腦內的分布，而且可用以 研究腦內藥物濃度改變與療效的關系。 腦成像術的重要性正日益顯現(xiàn)，特別是在人體進行神

22、 經藥理學研究時，這是一類更易為受試者接受的方法,四、神經藥理學研究方法,（八）腦成像術,方法很多，常用的有免疫組織化學、免疫熒光分析 法、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、免疫沉淀法、免疫 印跡方法（Western blot）等。 在神經藥理學實驗中，對受體、激素（尤其是蛋白和 肽類激素）、自體活性物質（如各種神經營養(yǎng)因子、 細胞因子等）、蛋白類代謝產物（如羰基化蛋白）、 病理學因子和毒性因子（如A?蛋

23、白）以及某些藥物的 定性和定量往往是很重要的環(huán)節(jié)。,四、神經藥理學研究方法,（九）免疫學檢定方法,幾乎所有基因分子生物學技術都可用于神經藥理學研 究。特別是各種離子通道、受體、遞質轉運蛋白的紛 紛克隆。 受體克隆的速度已超過了藥理學能發(fā)現(xiàn)受體的速度， 因而出現(xiàn)了孤兒受體（orphan receptor）， 這又推動了這些孤兒受體內源性配體的尋找， 這一現(xiàn)象稱為反相藥理學（reverse ph

24、armacology）,四、神經藥理學研究方法,（十）分子生物學技術,基因是遺傳信息的源頭，而功能性蛋白質是基因功能 的執(zhí)行體。 結構基因測序完成后，以功能基因鑒定為中心的“功 能基因組學”應運而生，它以揭示基因組功能及調控 機制為目標，又被稱為“后基因組學”。 在醫(yī)學上，它包括致病基因、疾病相關基因以及具有 重要生物功能基因的分離、克隆和功能研究。,五、神經藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質組學研究

25、 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,蛋白質組（proteome）：是指“一個細胞或一個組織基 因組所表達的全套蛋白質”。 蛋白質組學（proteomics） ：是從整體的角度，分析 細胞內動態(tài)變化的蛋白質組成、表達水平與修飾狀 態(tài)，了解蛋白質之間的相互作用與聯(lián)系，揭示蛋白質 功能與細胞生命活動的規(guī)律。,五、神經藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質組學研究 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,通過對

26、正常個體及病理個體間的蛋白質組對比分析， 可發(fā)現(xiàn)在病理狀態(tài)下異常表達的蛋白質，將它們作為 新藥設計的分子靶點； 還有助于闡明藥物的分子藥理學， 并為疾病的早期診斷提供分子標志。,五、神經藥理學前景展望,（一）通過基因組學和蛋白質組學研究 發(fā)現(xiàn)更多的藥靶,藥物基因組學（pharmacogenomics）： 是后基因組學的一個重要分支， 是基因功能學與分子藥理學的結合， 是

27、不同個體的藥物反應（主要指藥效與毒性）差異與 DNA多態(tài)性的關系，即通過對DNA序列差異的分析， 從基因組水平上深入認識疾病及藥物作用個體差異的 機制，指導和優(yōu)化臨床用藥。 甚至在將來，有可能對不同基因組的家族采用不同的 個性化治療措施。,五、神經藥理學前景展望,（二）藥物基因組學研究有助于藥物治療 個體化,在人類所有的遺傳病中，神經系統(tǒng)疾病占60%以上。 人類基因組測序的完成，必然會發(fā)

28、現(xiàn)更多的神經系統(tǒng)疾 病相關基因，從而有助于進一步解釋神經系統(tǒng)遺傳性 疾病的分子機制，并為尋找新的治療途徑提供理論基礎 盡管確定對神經系統(tǒng)有效的藥靶尤為困難，但也有一些 令人鼓舞的進展。例如，發(fā)現(xiàn)一些家族型AD由APP的基 因突變引起，后來發(fā)現(xiàn)?和?分泌酶可能參與了病理形式 淀粉樣蛋白的產生，因此可作為藥物開發(fā)的重要靶點。,五、神經藥理學前景展望,（三）分子遺傳學研究為尋找新的治療方法

29、 提供理論依據(jù),組合化學（combinatorial chemistry）： 是用于新藥合成和篩選的一種全新的方法，它打破了 逐一合成、逐一篩選的模式，把化學合成、電腦設 計、計算機技術連接為一體，使同時產生許多種結構 相關但有序變化的化合物，然后用高度靈敏的生物學 方法對這些化合物進行篩選，從中確定具有生物活性 的物質，再經結構測定，以期找到全新的先導化合 物。,五、神經藥理學前景展望,（四）

30、通過組合化學與高通量篩選方法設計 并生產高效藥物,高通量篩選（high throughput screening，HTS）： 近年來，由于自動化技術，特別是機器人的應用，在 新藥研究中出現(xiàn)了HTS體系，該體系將組合化學、基因 組研究、生物信息和自動化儀器、機器人等先進技術 進行了有機組合，創(chuàng)造了一套發(fā)現(xiàn)新藥的新程序。 用以上這些新的手段，可以合成與這些靶點相互作用的 新藥。,五、神

31、經藥理學前景展望,（四）通過組合化學與高通量篩選方法設計 并生產高效藥物,傳統(tǒng)的神經藥理學著眼于范圍狹窄的一組細胞蛋白質， 包括神經遞質受體及其轉運體、以及參與神經遞質合 成或降解的蛋白質，它們實際上僅僅是腦部表達的成 千上萬種不同剪接后基因產物的很小一部分。 專注于以神經遞質為基礎的藥物過分縮窄了神經藥理學 的視野，阻礙了以其他新的作用機制為基礎的藥物開 發(fā)，研究腦部表達的并非以神

32、經遞質為基礎的10萬種 或更多的蛋白質，可能研發(fā)出全新種類的神經藥理學 制劑,五、神經藥理學前景展望,（五）神經藥理學展望,今后若干年間，功能基因組學和蛋白質組學這種測序、 確定并闡明單個基因產物特性的過程，將可提供一條 模板來研究不同的蛋白質陣列。 基因組和蛋白質組研究的完成能使我們了解神經細胞表 達的全套受體及其調節(jié)蛋白。 后基因組時代，神經藥理學將通過組合化學及高通量篩 選等先進技術，開發(fā)針