藥理學總論二

1、1,藥物效應動力學 Pharmaco-dynamics,2,一 藥物的基本作用和效應 1 藥物的作用與藥理效應 藥物作用：Adr+R 指藥物與機體細胞或分子間的初始作用。 藥理效應：藥物與機體作用的結果， 是機體反應的表現(xiàn)。 Adr：心率加快、血壓升高。,3,興奮/亢進:原有功能水平的提高。

2、 抑制/麻痹：原有功能水平的降低。,藥物的作用和藥理效應,藥物的基本作用,Adr：皮膚粘膜血管收縮（興奮）；舒張骨骼肌血管及松弛支氣管平滑?。ㄒ种疲?。,4,局部作用和吸收作用,直接作用和間接作用,強心苷：1，直接作用：強心作用；2，間接作用： ◆利尿 ◆消除水腫 ◆改善呼吸困難,5,2 藥物作用的特異性和選擇性 特

3、異性--是指一類藥物能與特定的靶位結合， 而此靶位只對此類藥物起反應。,6,選擇性：藥物對不同臟器的不同影響。 藥物作用的選擇性與藥物結構特異性和劑量有關?！魪娦能?--心肌細胞---興奮作用◆苯巴比妥---中樞---抑制作用,藥物的選擇性是相對的，與用藥的劑量有關。,7,3 藥物作用的臨床效果 治療效果：簡稱療效 是指藥物作用的結果有利于改變病人 的生

4、理、生化功能或病變過程，使患病的 機體恢復正常。,8,治療效果1)對因治療：用藥的目的是為了消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本 。2)對癥治療: 用藥的目的是為了改善癥狀，或稱治標。3)補充療法或替代療法：補充營養(yǎng)物質或內源性活性物質的不足。,9,不良反應： ◆不符合用藥目的 ◆帶來痛苦或不適的反應,10,,不良反應: 1）副反應：指藥物在治療劑量時出現(xiàn)與治療目的 無關

5、的作用。（阿托品）2）毒性反應：是指藥物在劑量過大、蓄積過多或消除器官功能低下時發(fā)生的危害性反應，較嚴重。但可以預知，也應避免發(fā)生的不良反應。 三致：致癌、致畸胎、致突變 3）后遺效應：指停藥后血藥濃度已降低到閾濃度以下時殘存的藥理效應。,11,,4) 停藥反應：突然停藥后原有疾病的加重。 （也叫反跳反應）例:普萘洛爾5)變態(tài)反應：又稱過敏反應。 ◆與藥物原有效應無關 ◆用藥理拮抗藥無效 ◆不

6、可預知的一種不良反應 ◆反應差異大，與用藥劑量無關 ◆停藥后反應逐漸消失，再用時可再發(fā) 青霉素,12,6)繼發(fā)反應：是繼發(fā)于藥物治療作用而產(chǎn)生的一種反應，是藥物作用的不良后果。,長期應用廣譜抗生素---- 耐藥金葡萄球菌腸炎 白色念珠菌感染,13,7)特異質反應(idiosyncrasy) 少數(shù)特異體質病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質也可能與常人不

7、同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應嚴重程度與劑量成比例，拮抗藥救治可能有效。 骨骼肌松弛藥司可林 --- 先天性血漿膽堿酯酶缺乏,14,二 藥物的量效關系 藥物的效應與劑量在一定范圍內成比例， 即藥物效應的強弱與劑量大小或濃度高低呈 一定的關系，我們稱這種關系為量效關系 (dose–effect relationship)。1.量反應和質反應： 量

8、反應：藥理效應強弱是以連續(xù)增減的量變。 即在個體上反映的效應強度，并以 數(shù)量的分級來表示。 質反應：在群體中某一效應的出現(xiàn)以陽性反應的 出現(xiàn)頻率或百分率來表示。,15,2、量反應的量效曲線 縱坐標：效應強度 橫坐標：藥物的劑量 或濃度 圖形：長尾s型， 橫坐標改為對數(shù)時，曲線為對稱的s型。,16,最小效應量

9、或最小濃度：又稱閾濃度 藥物達到一定的劑量或濃度時才產(chǎn)生效應。最大效應或濃度：又稱為效能。 當效應增強到最大程度時，再增加劑量 或濃度，效應不再增強。效價強度： 能引起等效反應的相對濃度或劑量。其數(shù)值越小則強度越大。（常用50％效應量）,17,,,,,,最小效應量(minimal effective dose)或稱閾濃度(threshold concentration)）,最大

10、效應或濃度,又稱效能（efficacy）,18,19,20,3 質反應的量效曲線縱坐標：藥物的某一反應在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)橫坐標：劑量圖形：常態(tài)分布曲線 如以累加頻數(shù)或其百分數(shù)為縱坐標，則質反應的量效曲線為長尾s型。,21,質反應量效關系曲線,22,半數(shù)有效量或半數(shù)效應量：ED50 能使半數(shù)個體出現(xiàn)某一效應的劑量。半數(shù)致死量：LD50 可以引起半數(shù)

11、動物死亡的劑量。,23,,治療指數(shù)： （therapeutic index, TI）LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性TI越大越安全。,,,24,藥物的安全性,CSF 可靠安全系數(shù),Certain Safety Factor,藥物的安全范圍：LD5與ED95之間的距離。,25,安全性評價指標 1. 治療指數(shù)（TI） =LD50/ED50 2. 安全范圍 ED95

12、~LD5 之間的距離 95% 有效量~ 5% 致死量,26,三 藥物的構效關系 ＊藥理作用的特異性與 藥物的化學結構的關系。藥物的化學結構 ----決定化學反應專一性 ----藥理作用的特異性,化學結構---包括基本骨架、活性基團、側鏈長短及立體構形等因素。,27,化學結構相同,左旋體和右旋體

13、,藥物的基本結構 以外的側鏈,作用可能不同,左旋體有效,側鏈的長度影響藥物的作用,28,,結構相近,引起相似的作用擬似藥,引起相反的作用拮抗藥,29,左旋體和右旋體,,,左旋體有效,氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑,30,藥物的側鏈,,,側鏈的長度,巴比妥類， 母核：巴比妥酸 C5 取代 顯效時間 維持時間 用途 硫噴妥 C2 O被S取代 iv. 立即

14、 0.25 hr 靜脈麻醉司可巴比妥 雙鍵 0.25 hr 2-3 hr 抗驚厥 鎮(zhèn)靜催眠異戊巴比妥 長，有分支 0.5 hr 3-6hr 鎮(zhèn)靜催眠苯巴比妥 苯環(huán) 0.5－1hr 3-6hr 抗驚厥,,31,藥物作用機制,32,四 藥物的作用原理或機制1.改變細胞周圍環(huán)境的理

15、化性質----- 通過簡單的化學反應及物理作用 而產(chǎn)生的藥理效應（抗酸藥、甘露醇）2.參與或干擾細胞的代謝----- 補充機體所缺乏的各種物質----- 激素、維生素及各種元素等。,33,3 影響生理遞質或激素轉運、合成、攝取、 釋放、滅活 如：麻黃堿促進NA的釋放----升壓作用； 大劑量的碘劑-----抑制甲狀腺素釋放；4 影響免疫功能

16、5 非特異性作用 消毒防腐藥----蛋白質的變性---體外殺菌/防腐,34,6 酶的影響,,? 酶抑制劑 酶活性抑制? 偽底物 產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物? 前藥 產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物,,,,影響酶活性,35,7 作用于細胞膜的離子通道,36,8 影響核酸的代謝 干擾細胞DNA或 RNA代謝過程,抗生素、抗癌藥。,37,38,五、藥物

17、－受體的相互作用 1  受體的概念和功能 能夠首先與藥物結合，并能傳遞信息，引起效應的細胞成分。 基本特點： A 具有識別特異性藥物或配體的能力。 B 藥物—受體復合物可以引起生物效應， 類似鎖與鑰匙的特異性關系。,39,按受體分子的結構和功能分類：?門控離子通道型受體G蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶活性的受體細胞內受體和/或核內受體,40,2 受體與藥物的相互作用,親和力,KD,藥

18、物受體復合物的解離常數(shù)，同時也表示引起最大效應一半時的藥物的劑量,,,,1,KD,＝,,41,(2),RT = ?R? ＋ ?DR?,(3),RT 受體總量,(3) 代入,(2),KD=,42,因為： 只有DR能發(fā)揮效應，所以：效應的相對強度與DR的相對量成正比,Ｄ＝0， 效應=0； Ｄ >> KD r=1；當 r=50％ KD= D ?=內在活性,DR,,?RT?,＝,E,,Emax,?,4

19、3,藥物+受體------效應,必備條件：1，親和力：藥物與受體結合的能力；2，內在活性：即藥物產(chǎn)生效應的能力,44,A 激動作用：激動劑：能激活受體的配體。即具有親和力又有內在活性。部分激動劑：配體有親和力也有內在活性，但內在活性較小。,,,pD2,50 %,45,它的作用取決于其所處環(huán)境中激動劑的存在及其強度。,部分激動劑,如：鎮(zhèn)痛新屬阿片受體部分激動劑， 鎮(zhèn)痛作用弱， 但成癮性小。,多巴胺部分激動

20、劑：抗精神病治療的進步？,阿立哌唑：在治療精神分裂癥方面具有與經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥相似的療效，第一代藥物的EPS和泌乳素血癥的副作用、第二代藥物的體重增加和代謝紊亂的副作用輕，從而提高了依從性。,46,B 拮抗作用拮抗劑：能阻斷受體的活性的配體。 具有親和力，但沒有內在活性。競爭性拮抗藥：與激動藥并用時，能與激動藥互相競爭與受體結合，降低親和力，而不降低內在活性，可使激動藥的量效曲線平行右移，但最大效

21、能不變。非競爭性拮抗藥：與受體結合的非常牢固，分解的 很慢或是不可逆轉，使配體與結合的受體數(shù)量減少。與激動藥并用時，可使親和力與內在活性均降低，不僅使激動藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能。,47,競爭性拮抗藥：能與激動劑互相競爭與受體結合，這種結合是可逆的。 PA2: 加入一定劑量的拮抗劑使加倍劑量的激動劑達到原有激動劑的反應的水平，此時拮抗劑濃度的負對數(shù)為PA2。 PA2: 表示拮抗劑與受體的親和力。,

22、Log C,E ％,48,非競爭性拮抗藥：與受體 結合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆轉，使配體與結合的受體數(shù)量減少。 PD2：-log KD= log 1/KD KD: 藥物與受體復合物的解離常數(shù)。 PD2：與藥物的親和力的大小成正比。,Log C,49,E ％,50 ％,,pD2,pD2：親和力指數(shù)pD2 = -log KD，與親和力成正比,A,B,C,50,3 受體后機制作用于離子通道影響第二信使:G蛋白、c

23、AMP、cGMP 、 鈣離子、肌醇磷脂對DNA轉錄的調節(jié)，影響蛋白質的合成影響激酶，調節(jié)蛋白質磷酸化,51,4 受體的調節(jié) 受體數(shù)量、親和力及效應力受到各種因素的影響。調節(jié)方式：脫敏和增敏。向上調節(jié)： 普奈洛爾---反跳現(xiàn)象向下調節(jié),52,Chapter 4,影響藥物效應的因素及合理用藥,53,一、 機體方面的因素 年齡 性別

24、 精神因素 病理狀態(tài) 遺傳因素 晝夜節(jié)律,54,二、藥物方面的因素 1、藥物的理化性質和劑型,2、藥物的化學結構,55,3、藥物的成癮性和耐受性 耐受性 （tolerance）：連續(xù)用藥后機體對藥物的反應強度遞減。增加劑量可保持藥效不變。 快速耐受性 （tachyphylaxis）：藥物在短時間內反復應用數(shù)次后藥效遞減直至消失。,56,習慣性 （habi

25、tuation） 連續(xù)用藥后病人對藥物產(chǎn)生精神上的依賴。如果停藥病人會發(fā)生主觀不適感，但對機體不形成危害。 成癮性 （addiction） ： 用藥后會產(chǎn)生欣快感，一旦停藥會出現(xiàn)嚴重的生理機能的紊亂。這種生理的紊亂稱為戒斷現(xiàn)象 。（abstinence syndrome） 。,57,依賴性 （dependence） 習慣性和成癮性的統(tǒng)稱。 耐藥性 （resi

26、stance） 指病原體及腫瘤細胞對藥物的耐藥性，又稱抗藥性。,藥源性疾病 由藥物引起的病理反應所導致的疾病。,58,最佳治療方案的確定 1）藥物的劑量 劑量大小-----血藥濃度----效應強弱閾劑量或最小有效量： 藥物開始出現(xiàn)效應的劑量。 有效量或治療量： 比閾劑量大，對機體產(chǎn)生明顯的效應，但不引起毒性反應的劑量。

27、,59,中毒量： 引起毒性反應的劑量 。 最小中毒量：引起毒性反應的最小劑量 。 致死量：比中毒量大、能引起死亡的劑量 。 極量：藥典中規(guī)定的，比治療量大， 但比最小中毒量小的劑量。,60,2 藥物的相互作用 協(xié)同 （synergism）：兩種或兩種以上的藥物合用，由于藥效學的影響，使原有的效應增強。 青霉素+丙磺舒；鎮(zhèn)靜催眠藥+飲酒； 抗凝血藥華發(fā)林+抗血小板藥阿司匹

28、林 拮抗 （antagonism）：兩種或兩種以上的藥物合用，由于藥效學的影響，使原有的效應減弱。 鎮(zhèn)靜催眠藥+飲濃茶/咖啡； 阿托品+毛果蕓香堿,61,3）給藥途徑： 考慮藥物的吸收分布代謝排泄 4）給藥方案： 給藥時間間隔：半衰期 療程： 停藥時間， 用藥時間：飯前，飯后，晝夜節(jié)律,62,最佳藥物的選擇 ■ 對癥治療，對因治療相