[學(xué)習(xí)]房室模型的確定及參數(shù)計(jì)算

1、,1,,第4章 房室模型的確定及參數(shù)計(jì)算,大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理教研室韓國柱,,2,第1節(jié) 房室模型的確定,藥代動(dòng)力學(xué)系通過“速率類型”和“數(shù)學(xué)模型與隔室”這兩大要素來分析藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)規(guī)律的，這里十分重要的問題是要建立一個(gè)合適的房室模型，亦既房室數(shù)的確定問題，同樣一組血藥濃度資料，房室模型確定不當(dāng)，將導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)果。,,3,一、最佳房室數(shù)確定原則,1.希望測定值能夠均勻而隨機(jī)地分布在擬合曲線的兩側(cè)。2.適當(dāng)?shù)厥箽埐钇椒胶停⊿）

2、或加權(quán)殘差平方和（SW）達(dá)到最小。,,4,線性數(shù)學(xué)模型的血藥濃度-時(shí)間曲線關(guān)系式一般為：,,(4-1),—,i ) 2=,(4-2),(4-3),N為房室數(shù)，ｊ為房室序數(shù)， M為采血時(shí)間次數(shù)，xj、?j為待定參數(shù)，Ct為ｔ時(shí)刻血藥濃度，Ci為第i次取樣時(shí)的血藥濃度實(shí)測值， 為第i次取樣時(shí)的血藥濃度的理論計(jì)算值，S為殘差平方和，Sw為加權(quán)殘差平方和，Wi為權(quán)重系數(shù),,5,C- t散點(diǎn)圖判斷法 iv后血藥濃度（C）對時(shí)間

3、（t）在半對數(shù)坐標(biāo)紙上繪出散點(diǎn)圖，由散點(diǎn)圖形估計(jì)房室數(shù)。如各數(shù)據(jù)點(diǎn)可用一條直線擬合，可初估為一室模型，擬合單指數(shù)方程（方程式4-4）:C=C0e-kt (4-4),二、確定房室數(shù)的具體方法,,6,如圖形在一處或兩處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，血藥濃度呈現(xiàn)先快后慢的衰減曲線，可初估為二室或三室模型，擬合雙指數(shù)或三指數(shù)方程（方程式4-5或4-6）,C=Ae-?t + Be-?t

4、 (4-5)C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t (4-6),Ｃ為血藥濃度，t為時(shí)間，?、? 在二室模型中分別為分布速率常數(shù)和消除速率常數(shù)，在三室模型中分別為快分布相和慢分布相速率常數(shù)。?為三室模型消除相速率常數(shù)。Ａ、 B、G為?、?和?相延伸線在縱軸的截距。e為自然對數(shù)的底 [( 1+ 1/n)n 的極限],,7,? 血管外給藥

5、后的房室模型可根據(jù) C-T曲線中吸收后相的曲線形狀加以估計(jì)，如吸收后相曲線為一直線，則可估計(jì)屬于口服一室模型，擬合雙指數(shù)方程（方程式4-7）。,如吸收后相的曲線形狀表現(xiàn)為先快后慢的衰減曲線，則可估計(jì)屬于口服二室模型，擬合三指數(shù)方程式（方程式4-8）。,（4-8）,（4-7）,,8,應(yīng)注意的是，一個(gè)靜脈注射為二室模型的藥物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲線可能表現(xiàn)為口服一室模型，這是因?yàn)榫徛姆植枷酁槲障嗨谏w；如該藥分布十分迅速

6、，則可表現(xiàn)為口服二室模型。 散點(diǎn)圖法簡單，但比較粗糙，不夠準(zhǔn)確，需采用以下方法進(jìn)一步確證。,,9,2.殘差平方和或加權(quán)殘差平方和判斷法 將C-T數(shù)據(jù)分別按一室、二室或三室模型擬合，求出相應(yīng)的C-T方程式），然后按此方程式計(jì)算出不同時(shí)間的理論血藥濃度，稱之為計(jì)算值，實(shí)測值與計(jì)算值之差稱為殘差，求出S或Sw和，S越小說明計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值契合程度就越高，因此，擬合的房室模型中，S或Sw最小者即

7、為所求的房室模型。,,10,例如，以此法算得口服鋰鹽后按一室和二室擬合的殘差平方和分別為0.75和0.00513，后者比前者小146倍，說明患者對鋰鹽的藥代動(dòng)力學(xué)具有二室模型特征。,在Sw的計(jì)算中需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行權(quán)重，權(quán)重的含義在于：? 線性動(dòng)力學(xué)中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算常將血藥濃度轉(zhuǎn)換為對數(shù)濃度后對時(shí)間進(jìn)行直線擬合(log C – t )，在計(jì)算中常用最小二乘法，但經(jīng)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)殘差平方和達(dá)最小，不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和達(dá)最小。?

8、 在測得的一組血藥濃度數(shù)值中，高低濃度相差較大（如相差兩個(gè)數(shù)量級）時(shí)，若實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值殘差不經(jīng)權(quán)重，則在最小二乘法計(jì)算過程中，低濃度數(shù)據(jù)的作用將會(huì)被忽視，而實(shí)際上低濃度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對曲線的擬合都是十分重要的。由于以上原因，　在應(yīng)用最小二乘法擬合藥-時(shí)曲線時(shí)，需先對數(shù)據(jù)進(jìn)行權(quán)重。,,11,權(quán)重系數(shù)的確定有不同的方法,可采用:１1/C1/C 2多數(shù)文獻(xiàn)采用1/C2（濃度倒數(shù)的平方）進(jìn)行權(quán)重。,,12,3.擬合優(yōu)度r12值判斷法,根據(jù)實(shí)

9、驗(yàn)值與計(jì)算值按下式求得r12，在所擬合的房室模型中，r12值大的為最佳房室模型。,,(4-9),,13,4.F測驗(yàn)判斷法,F值按下式計(jì)算：Sw1及Sw2分別為第一種和第二種模型的加權(quán)殘差平方和df為自由度，即各自的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目減去參數(shù)的數(shù)目，iv一室模型的C-T方程式需確2個(gè)參數(shù) (C=C0e-kt)iv二室: 4個(gè)參數(shù) (C=Ae-?t + Be-?t )

10、 iv三室: 6個(gè)參數(shù) (C= Ae-?t + Be-?t + Ge-?t ) 如某實(shí)驗(yàn)測得12個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)，則上述三種模型的df分別為10、8、6。如算得的F值比相應(yīng)自由度的Ｆ界值（５％顯著水平）大，便可認(rèn)為將參數(shù)的數(shù)目從i增至i+1是有意義的。,,(4-10),,14,5. AIC 判斷法（Akaike

11、′s information criterion）,該法首次由日本統(tǒng)計(jì)學(xué)家赤池弘次（Akaike）提出，該氏從信息理論出發(fā)，提出一種信息標(biāo)準(zhǔn)（information criterion），以便對信息量作出數(shù)字上的表達(dá)，并用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定擬合于一組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方程的參數(shù)數(shù)目，故稱AIC法。Akaike 及Tanabe 根據(jù)隨機(jī)誤差遵從Gaussion分布的假設(shè)，以下列方程式定義AIC：Ｎ為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目Ｐ為擬合的房室模型的

12、相應(yīng)數(shù)學(xué)方程式中參數(shù)數(shù)目（P=2n，n為房室數(shù)）Re為加權(quán)殘差平方和（與方程式4-3中Sw含義相同）,AIC=N㏑Re+2P （4-11）,,15,在擬合的房室模型中，AIC小為好，AIC最小的數(shù)學(xué)方程式被認(rèn)為是對血藥濃度時(shí)程的最佳表達(dá)，這種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法謂之最低AIC測定（minimum AIC estimation，MAICE）。對于MAICE來說，不要求進(jìn)行Ｆ測驗(yàn)及顯著水平測定。如

13、按Re及AIC判斷結(jié)果不一致，而Re相差不大時(shí)，以AIC為判定標(biāo)準(zhǔn)。,,16,6.其他,多數(shù)藥物屬于二室模型　其速率常數(shù)具有下列特征：???且相差較大，k12、k21、ke（藥物自中央室消除的一級速率常數(shù)）均為正值，k12+k21?20ke。如???? 或 ?= ?，可視為一室模型加以處理。屬于前者的藥物，向組織的分布相當(dāng)迅速，分布相比消除相快得多，以致在藥動(dòng)學(xué)處理中，分布相可以忽略。屬于后者的藥物，分布相和消除相速率幾乎相等

14、，故可認(rèn)為藥物在機(jī)體內(nèi)瞬即達(dá)平衡，因而也可作一室處理。一般來說，當(dāng)k12+k21≥20ke，二室模型可作一室處理。,,17,三、舉例,1. 石吊蘭素 表4-1及圖4-1分別為石吊蘭素給大鼠靜脈注射后的血藥濃度及藥-時(shí)曲線，由圖可知，血藥濃度初期下降很快，后期下降緩慢，曲線在30分鐘有一轉(zhuǎn)折，故可認(rèn)為該藥的藥-時(shí)曲線可能為符合方程式4-5的雙指數(shù)衰減曲線，其藥-時(shí)資料可按二室開放模型處,,18,表4-

15、1 大鼠尾靜脈注射石吊蘭素15mg.Kg-1后的血漿藥物濃度,圖4-1 大鼠靜脈注射石吊蘭素后血漿藥物濃度的衰減,,19,為驗(yàn)證房室數(shù)，曾用F 測驗(yàn)值、加權(quán)殘差平方和Sw、擬合度r12值，F(xiàn) 測驗(yàn)值及AIC等方法對于一室及二室的契合程度進(jìn)行了比較。具體步驟如下：? 由表4-1所列數(shù)據(jù)經(jīng)最小二乘法分別按一室及二室模型擬合曲線，得相應(yīng)的藥-時(shí)曲線方程式：C=235.170e－0.026t （一室）C=210.86

16、e－0.222t+164.36e－0.020t （二室）? 按上述C-T方程式分別標(biāo)出兩種模型不同時(shí)間的血藥濃度，謂之血藥濃度的計(jì)算值 ，結(jié)果見表4-3中的第3欄、第5欄數(shù)值。按方程式4-2和4-3分別求出兩種模型血藥濃度的測定值Ci與計(jì)算值 的殘差平方和S（表4-3中的第4欄，第6欄數(shù)值）以及加權(quán)殘差平方和Sw（見表4-4F測驗(yàn)值計(jì)算項(xiàng)下）。? 將以上數(shù)值代入有關(guān)公式計(jì)算r12值、F值及AIC 值，結(jié)果見表4-2。,,2

17、0,⑸由以上計(jì)算結(jié)果可知，單室與二室模型比較后? SW值以二室為小? r12值以二室為大，? F計(jì)算值大于F界值，差異顯著? AIC值以二室為小故四種方法均表明大鼠靜脈注射石吊蘭素后的藥-時(shí)數(shù)據(jù)屬二室模型。,,21,一室,∑Ci2= 264588.15,,,,二室,二室r12﹥一室 r12,一室,,22,,,,查F值表，相應(yīng)自由度的F 界值（機(jī)率5%）為6.96，F(xiàn)計(jì)算值﹥F界值。,,23,2. 磺胺異噁唑,圖4-2為人靜注

18、磺胺異噁唑后的血藥濃度-時(shí)間曲線，該藥-時(shí)曲線分別按一室、二室及三室擬合，其藥時(shí)方程式及所計(jì)算的Re，AIC 以及F測驗(yàn)值如圖4-2所示，由圖可知三種模型中，二室模型的AIC最小，,,24,一室與二室比較后的F測驗(yàn)值F12為488 ，大于F界值（F28（0.01）=8.65），具有顯著性，而二室與三室比較后的F測驗(yàn)值F23為0.741，小于F界值（F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F測驗(yàn)值均表明該藥-時(shí)曲線擬合二室模型，

19、由圖中數(shù)據(jù)還可以看到，二室模型的Re值遠(yuǎn)小于一室模型但較三室模型略大，按MAIC法，在以AIC值與Re值進(jìn)行判斷時(shí)如有矛盾，以AIC法為準(zhǔn)。由本例還可以說明AIC法與F測驗(yàn)值結(jié)果相符，因此在用AIC法時(shí)可不必進(jìn)行F測驗(yàn)。,,25,應(yīng)說明的是：①房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，然而，由于實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊约皩?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如采血時(shí)間，給藥途徑，檢測方法的靈敏度）等的不同，同一藥物也可被判斷為不同的房室模型，如頭孢孟多(cefam

20、andole)，以往文獻(xiàn)報(bào)道為二室模型，Aziz等縮短了取樣間隔，延長了取樣時(shí)間（6小時(shí)，取樣15次）以及應(yīng)用高靈敏度的HPLC測定方法，結(jié)果證明還存在一個(gè)十分快速的分布相（分布半衰期為5.2min，持續(xù)約20min），由于這一發(fā)現(xiàn)，Aziz認(rèn)為該藥屬三室模型。另如核黃素的房室數(shù)就是單室、二室及多室模型等不同報(bào)道。Saunders建議，在采集血樣的安排方面，峰濃度前應(yīng)有3個(gè)采樣點(diǎn)，達(dá)峰時(shí)到二倍達(dá)峰時(shí)之間應(yīng)不少于2點(diǎn)，此后到10倍達(dá)峰時(shí)應(yīng)

21、不少于4點(diǎn)。②在具體確定某一藥物的房室數(shù)時(shí)，有時(shí)用不同方法得出不同的房室數(shù)，這時(shí)應(yīng)采用上述幾種方法綜合判斷。如石吊蘭素給猴靜注石吊蘭素后，分別擬合一室及二室模型，F(xiàn)測驗(yàn)值不顯著，但r12值以二室為大，另以兩種模型的計(jì)算值與實(shí)測值直觀比較，以二室模型的符合程度較佳，故以二室開放模型來描述較為恰當(dāng)。,,26,[F82(0.01)=8.65],[F62(0.05)=5.14],,27,第2節(jié) 主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的

22、計(jì)算主要是根據(jù)給藥后血藥濃度測定數(shù)據(jù)以及尿藥測定數(shù)據(jù)進(jìn)行的，前者資料可靠、結(jié)果準(zhǔn)確，但需抽血測定，后者準(zhǔn)確性差，因尿排藥速率受排尿量的影響很大。此外，尚可應(yīng)用唾液藥物濃度計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。,,28,一、以血藥濃度數(shù)據(jù)求算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),（一）一室模型藥物快速靜脈注射1.消除速率常數(shù)k與半衰期t1/2 由方程式 ㏒C=㏒C0－k/2.303·t可以看出，從實(shí)驗(yàn)所得的血藥濃的對數(shù)對時(shí)間作圖，即“㏒C-t”圖應(yīng)為一條直線，該直

23、線可用最小二乘方回歸擬合，其斜率為k/2.303，由此可求得k，進(jìn)而應(yīng)用公式t1/2=0.693/k便能很方便的求出t1/2。如將此直線延伸，其與縱軸交點(diǎn)所代表的血藥濃度數(shù)值為C0。（圖4-3）,,29,圖4-3 一室模型藥物iv后的藥-時(shí)曲線,,30,,舉例：見表４-５表４-５　某藥按300mg.Kg-1劑量靜脈快速注射后的血藥濃度及有關(guān)計(jì)算,∑x=91 ∑x2=2213 ∑y=27.703 ∑xy=216

24、.573（∑x）2=8281，∑x∑y=91×27.703=2520.973,,設(shè)回歸方程為Y=a+bx，a為截距，b為斜率。,k=0.139h-1 （因Y為濃度的自然對數(shù)，故㏑C-t作圖的斜率， 即為消除速率常數(shù)，不必再乘以2.303）t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距a=Y－bx=5.765 ㏑C0=5.765

25、 C0=318.9?g.ml-1,,31,2.表觀分布容積Vd 根據(jù)靜脈注射劑量A0及零時(shí)血藥濃度C0求Vd。,(4-11) C0用延伸法求得，既將㏒C－t數(shù)據(jù)按最小二乘法回歸擬合的直線延伸，與縱軸交點(diǎn)所表示的血藥濃度，在表4-5所舉的例子中，可通過下列計(jì)算求得： 因直線的截距a=Y－bx=5.765 即㏑C0=5.765

26、 ∴ C0=318.9?g.ml-1 因靜脈劑量為300mg.Kg-1，所以在上題中的表觀分布容積Vd=300×103/318.9 =941ml.Kg-1,,,32,3.藥-時(shí)曲線下面積AUC,藥代動(dòng)力學(xué)研究中，特別是生物利用度測定時(shí)，常需計(jì)算AUC。當(dāng)一室模型藥物靜脈推注給藥，可用公式很方便地計(jì)算出AUC。根據(jù)定義有下列方程：,又由于 C=C0e-k t ，則,積分得：

27、,在表4-5的例子中，C0為318.9?g.ml-1，k為0.139h-1，故AUC為2294.2?g.h-1（318.9?g.ml-1÷0.139h-1）。,(4-12),（4-13）,,33,4.清除率,清除率可分為總體清除率（CL）和腎清除率（CLR）等。（1）總體清除率（CL）可定義為相對于血藥濃度的藥物消除速率，由此可得方程：,在一級動(dòng)力學(xué)中，,又由于A為體內(nèi)藥量，A與C的比值等于表觀分布容積，故上式可改寫為：

28、 CL=kVd （4-14）由式4-14可知清除率為消除速率常數(shù)和表觀分布容積的乘積。式4-14可轉(zhuǎn)變?yōu)椋?因C0/k =AUC （方程式4-13），故,式4-15表明總體清除率為靜脈注射劑量與藥-時(shí)曲線下面積的比值。,(4-15),,34,（2）腎清除率

29、（CLR）可定義為相對于血藥濃度的尿藥排泄速率。故,Cu為尿中藥物濃度（mg.ml-1），Vu為每分鐘尿量（ml.min-1），Cpmid為集尿時(shí)間中點(diǎn)的血藥濃度，上式中Cu·Vu亦即集尿間隔期內(nèi)尿藥排泄速率（ml.min-1）。 又CLR=CL·fe fe為尿中排出的原形藥的總量占給藥劑量的分?jǐn)?shù)，fe可根據(jù)下列公式計(jì)算,U為尿中排出的原形藥的總量（實(shí)際上尿收集時(shí)間應(yīng)至少在5個(gè)半衰期以上）。,在應(yīng)用

30、式4-18時(shí)應(yīng)注意，集尿期應(yīng)盡可能長，通常應(yīng)大于5個(gè)半衰期。,CLR的另一求算方法是測定集尿期內(nèi)尿中累計(jì)排出的原形藥的總量Ae再測定集尿期間藥-時(shí)曲線下面積AUC，然后按下列公式求算CLR：,(4-16),(4-17),(4-18),,35,（二）二室模型藥物快速靜脈注射,1.速率常數(shù)及半衰期 通常用殘差法（method of residuals）進(jìn)行求算，該法是求解藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí)最常用的一種方法，所謂殘差法是將一個(gè)多項(xiàng)指數(shù)式解析成

31、其中的不同成分，即當(dāng)時(shí)間t足夠大時(shí)，其中速率常數(shù)較大的指數(shù)項(xiàng)趨近于零，從而略去以致剩下速率常數(shù)較小的單項(xiàng)指數(shù)，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換，作線性回歸，然后逐項(xiàng)剝脫，最后留下一個(gè)單項(xiàng)指數(shù)式，以殘差濃度對時(shí)間作回歸直線，最終各項(xiàng)參數(shù)均可一一解出。由于它能將一個(gè)多項(xiàng)指數(shù)式解析成其中的不同的指數(shù)成分，故又稱之為羽狀法（feathering method）或剝?nèi)シǎ╬eeling method）。二室模型藥物快速靜注時(shí)，血藥濃度與時(shí)間關(guān)系可用下式描述：

32、 C=Ae－?t+Be－?t （4-19）,,36,在式（4-19）中，?、?分別為表觀一級分布速率常數(shù)和表觀一級消除速率常數(shù)。通常?﹥?，故當(dāng)t充分大時(shí)，Ae－?t ?0，而Be－?t仍保持一定數(shù)值，此時(shí)方程式（4-19）可簡化為： C= Be-?t

33、 （4-20）上式兩邊取常用對數(shù)得： (4-21),,,由

34、式（4-21）可知，㏒C對t作圖應(yīng)得一條直線（稱?線），其斜率為－β/2.303，故?可求，其相應(yīng)的半衰期 可進(jìn)一步根據(jù) =0.693/?求得，將?線延伸至與縱軸相交，從其截㏒B可求得B。,,37,式（4-19）和（4-20）相減得殘差方程： Cr= Ae－?t （4-22） Cr為殘差濃度

35、，即將分布相中血藥濃度實(shí)測值（C）減去?線上個(gè)相應(yīng)點(diǎn)的數(shù)值。 式（4-22）兩邊取常用對數(shù)得：,(4-23),同理，㏒Cr對t作圖應(yīng)得一條直線（稱?線），由該線的斜率（﹣?/2.303）可求得?，截距㏒A可求A，以及通過公式 =0.693/?進(jìn)一步求出分布半衰期。,,38,（4-24）,（4-25）,由?、?、A、B進(jìn)一步計(jì)算下列速率常數(shù)：,,k12=?＋?－k21－k10 （4-26）,,39,表4-

36、6某二室模型藥物靜脈推注后的血藥濃度及應(yīng)用殘差法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),,40,,圖4-4 某二室模型藥物靜脈推注后的藥-時(shí)曲線,,41,計(jì)算具體步驟：,①在半對數(shù)坐標(biāo)紙上作㏒C-t圖。②由尾端呈直線的4點(diǎn)數(shù)據(jù)按最小二乘法擬合直線，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法算出該直線（?線）的斜率（﹣?/2.303），進(jìn)一步算出?為0.254h-1，由?線截距求得B為4.85?g.ml-1。③將前4次采血時(shí)間及?值與B值代入方程式4-20（c= Be-?t），計(jì)算外推血

37、藥濃度Cex（如表4-6中第3欄數(shù)值）。④按Cr=C－Cex，即第（2）欄數(shù)據(jù)減去第3欄數(shù)值得殘差血藥濃度，同前擬合一條直線（?線），由斜率計(jì)算出?=2.718 h-1，求截距算出A=95?g.ml-1。⑤由以上所得數(shù)據(jù)得藥-時(shí)方程式為：C=94.99e-2.7286t+4.92e-0.2568t。⑥由A、B、?、?進(jìn)一步求算 、 、k12、k21、k10。,,42,2.藥-時(shí)曲線下面積AUC 按定義,因二室模型靜脈推注時(shí)

38、C= Ae－?t+Be－?t，故上式可改寫為：,,,(4-27),,43,3.表觀分布容積 在二室模型中，表觀分布容積有中央室表觀分布容積（V1），外周表觀分布容積（V2）及總體表觀分布容積，即一般所謂的表觀分布容積（Vd），后者為前兩種分布容積之和。計(jì)算方法按方程式(4-28) 進(jìn)行，即,上式亦適用于一室模型Vd的計(jì)算，故根據(jù)AUC∞計(jì)算公式是模室非依賴性的。,此外A+B=C0，即與一室模型Vd的計(jì)算（公式4-11）是一致的。