第4章 巨噬細(xì)胞與后期炎癥

1、第四章巨噬細(xì)胞與后期炎癥巨噬細(xì)胞功能呼吸道感應(yīng)侵入慢性炎癥吞噬作用炎癥恢復(fù)期產(chǎn)生NO癥狀活化代謝發(fā)生改變受體急相蛋白外源微生物的命運(yùn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥靜脈注入的可溶性蛋白細(xì)菌膿毒性休克經(jīng)其他途徑注入的抗原的命運(yùn)移植與宿主疾病消化道蛋白折疊錯(cuò)誤所引起的疾病細(xì)菌敗血性休克嗜中性粒細(xì)胞作為機(jī)體的第一道防線，可快速移動(dòng)、吞噬并殺死侵入機(jī)體的微生物，但并不能殺死所有的侵入微生物。因此機(jī)體就會(huì)起用一個(gè)由巨噬細(xì)胞組成的“支持”系統(tǒng)。巨噬細(xì)胞在反應(yīng)時(shí)

2、間上較嗜中性粒細(xì)胞慢；但其抵抗微生物的能力更強(qiáng)；并可使機(jī)體產(chǎn)生獲得性免疫反應(yīng)。嗜中性粒細(xì)胞只有一個(gè)功能，即就是消滅侵入機(jī)體的微生物，而單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能具有多樣性。它們不僅可以作為感應(yīng)細(xì)胞而引發(fā)炎癥，并且在后期的清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞功能感應(yīng)侵入如第二章所述，巨噬細(xì)胞具有Toll樣受體，因此可監(jiān)控細(xì)菌、病毒的侵入。巨噬細(xì)胞反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，其中最主要的是白細(xì)胞介素1（IL1）和腫瘤壞死因子α（TNFα）。吞噬作用與

3、那些影響嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞有相似的過(guò)程。通過(guò)選擇素結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞旋轉(zhuǎn)，單核細(xì)胞整合素結(jié)合血管壁上的配體后停止運(yùn)動(dòng)。單核細(xì)胞通過(guò)β2整合素結(jié)合到ICAM1上而緊密地結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞，并且沿血管壁移動(dòng)。在這些組織當(dāng)中，將這些單核細(xì)胞稱(chēng)為巨噬細(xì)胞。粒細(xì)胞到達(dá)炎癥區(qū)域后幾個(gè)小時(shí)，巨噬細(xì)胞才到達(dá)。細(xì)菌產(chǎn)物和補(bǔ)體活化后的產(chǎn)物（如C5a）吸引巨噬細(xì)胞，受損的細(xì)胞或組織釋放的分子也可吸引巨噬細(xì)胞。將死的粒細(xì)胞釋放胰肽酶、膠原酶，并

4、產(chǎn)生一些趨化因子。粒細(xì)胞產(chǎn)生的防御素和其他的多肽吸引單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在IL6的作用下，活化的粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生可選擇的趨化性細(xì)胞因子，又稱(chēng)為單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白（CCL2）。粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的殉者：其首先到達(dá)并襲擊外源物，在將死去時(shí)又吸引巨噬細(xì)胞向外源物侵入部位移動(dòng)。巨噬細(xì)胞的吞噬過(guò)程與粒細(xì)胞相似。巨噬細(xì)胞通過(guò)氧化和非氧化兩條途徑殺死微生物。與粒細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞具有持久、可重復(fù)的吞噬活性。而巨噬細(xì)胞還具有一個(gè)額外的功能，即就是

5、清除死的和將死的細(xì)胞。產(chǎn)生NO在一些哺乳動(dòng)物身上，尤其是嚙齒類(lèi)動(dòng)物、牛、綿羊和馬（不包括人類(lèi)、豬、山羊、兔），微生物的產(chǎn)物可使巨噬細(xì)胞合成誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（NOS1）。這種酶以NADPH和氧作用于精氨酸而產(chǎn)生大量的一氧化氮（NO）和瓜氨酸（圖4－1）。雖然NO本身不具有高的毒性，但其可與過(guò)氧化物反應(yīng)產(chǎn)生具有高反應(yīng)性和毒性的氧化劑如過(guò)氧亞硝基陰離子和NO2自由基：NOO2OONOHOONOOHNO2持續(xù)不斷產(chǎn)生的NO促進(jìn)巨噬細(xì)胞有效消除

6、細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)和腫瘤細(xì)胞。NO可結(jié)合一些自身限制性酶如核糖核酸還原酶，并且可以阻斷DNA的合成。NO同樣可阻斷線粒體亞鐵血紅素呼吸酶的作用。調(diào)理性細(xì)菌。巨噬細(xì)胞還有另外一個(gè)重要的受體CD40促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞間的交流，其配體稱(chēng)為CD40配體（CD154或CD40L），存在于T細(xì)胞上。巨噬細(xì)胞可經(jīng)CD40收到活化信號(hào)。當(dāng)以此途徑活化時(shí)，巨噬細(xì)胞增加細(xì)胞因子的合成和NO的產(chǎn)生，同樣其存活時(shí)間延長(zhǎng)。外源物的命運(yùn)巨噬細(xì)胞遍布全身，因

7、此可以通過(guò)多種途徑捕獲侵入機(jī)體的微生物。例如，經(jīng)靜脈注入的細(xì)菌會(huì)被巨噬細(xì)胞很快從血液中清除掉。其最終的命運(yùn)由感染的動(dòng)物類(lèi)型決定。在狗、實(shí)驗(yàn)用的嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)身上，細(xì)菌和其他的顆粒物（80％－90％）主要是在肝中被捕獲并清除。肝的這種清除機(jī)制已經(jīng)研究的比較清楚了。在過(guò)去的很多年，人們認(rèn)為循環(huán)中的細(xì)菌是通過(guò)位于肝中的巨噬細(xì)胞（枯否氏細(xì)胞）吞噬，并從血流中將其清除，但這一過(guò)程比較復(fù)雜。循環(huán)中的細(xì)菌確實(shí)被枯否氏細(xì)胞捕獲，但只是結(jié)合到細(xì)胞外。細(xì)

8、菌產(chǎn)物與TLR相互作用，刺激枯否氏細(xì)胞分泌TNFα和IL1。這些細(xì)胞因子吸引循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，并通過(guò)細(xì)胞表面整合素結(jié)合到枯否氏細(xì)胞。結(jié)合的粒細(xì)胞隨后消化并清除細(xì)菌。經(jīng)吞噬后，粒細(xì)胞開(kāi)始降解和經(jīng)歷細(xì)胞凋亡等過(guò)程。完整的凋亡的粒細(xì)胞隨后被消化，并被枯否氏細(xì)胞毀滅，因此毒性代謝產(chǎn)物和蛋白酶不會(huì)逃脫。在急性炎癥過(guò)程中，肝中的中性粒細(xì)胞阻斷微生物破壞，而巨噬細(xì)胞阻斷由逃逸的粒細(xì)胞所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物對(duì)組織的損傷。相反，在牛、綿羊、山羊、鹿、單峰駝、

9、豬、馬、貓等動(dòng)物身上，顆粒主要是由位于肺中的小血管的巨噬細(xì)胞清除（肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞）（表4－1和圖4－4）。這些血管內(nèi)巨噬細(xì)胞被吸引游走到肺毛細(xì)血管內(nèi)皮（圖4－5）。表4－1家畜哺乳動(dòng)物清除血流中的顆粒的位點(diǎn)物種位置（％）兔狗豚鼠大鼠老鼠貓小牛綿羊肺0.66.51.50.51.0869394肝脾83808297941466圖4－4狗和貓分別經(jīng)過(guò)不同途徑清除血流中的細(xì)菌。狗主要通過(guò)肝中的枯否氏細(xì)胞，而貓則是依賴于血管內(nèi)皮巨噬細(xì)胞。圖4－5

10、七日齡小豬的肺血管內(nèi)細(xì)胞（M）。細(xì)胞有很多偽足、電子密度高的鐵蛋白體、吞噬體和脂滴。其緊密附于厚的血竇組織屏障（氣血屏障）（毛細(xì)血管內(nèi)皮E和肺泡上皮基膜間含有纖維原細(xì)胞F和嚙槽上皮細(xì)胞P），在相近的黏附區(qū)域，可見(jiàn)細(xì)胞間橋的質(zhì)膜。在一些物種中，肝的清除能力很重要，大的病毒或細(xì)菌經(jīng)過(guò)肝時(shí)即可被完全清除（圖4－6）。相對(duì)于肝，脾是一個(gè)有效的過(guò)濾器，但是一個(gè)小的器官，只能捕獲較小的物質(zhì)。脾和肝以不同的方式清除微粒。脾巨噬細(xì)胞有抗體的受體（CD6

11、4），與抗體孵育的微粒在脾中被清除。相反，肝中的吞噬細(xì)胞表達(dá)補(bǔ)體受體（CD35），因此與補(bǔ)體作用的微粒在肝中被清除。從血液中清除微粒的速率由調(diào)理素如纖維連接蛋白或甘露醇結(jié)合性凝集素調(diào)控。如果給動(dòng)物經(jīng)靜脈注入大劑量的膠態(tài)炭，調(diào)理素暫時(shí)性被耗竭，其他的顆粒（如細(xì)菌）將不會(huì)從血流中清除。在這種情況下，單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)即被“封閉”。如果存在特異性抗體，從血中清除微生物的能力提高，因?yàn)檎{(diào)理素提高粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的捕獲效率。若無(wú)抗體或細(xì)菌有抗吞噬的