h型高血壓的防治進展徐希平

1、,2007年,腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加,亞太NO1,2020年,腦卒中280萬,腦卒中達370萬,腦卒中：我國重大的公共衛(wèi)生問題,8.7%/年,2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調查結果,從“單純追求降壓達標”到“優(yōu)化聯(lián)合控制多重危險因素”,從“降壓是硬道理”到“減少心腦血管事件是硬道理”,,有效控制“H型”高血壓-預防卒中新思路胡大一，徐希平 (中華內科雜志2008；vol.47;No

2、.12),伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者定義為”H型”高血壓。Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.,,OUTLINES,Hcy與腦卒中的關聯(lián)補充葉酸與腦卒中預防北美國家強化葉酸預防腦卒中的證據(jù)大型RCT研究引起的爭議Meta分析和爭

3、議的化解高血壓和高Hcy在增加腦卒中風險中的協(xié)同作用腦卒中多重危險因素的控制中美在心腦血管疾病預防策略上的差異性MTHFR與腦卒中風險預測和個體化預防醫(yī)學依那普利葉酸片預防腦卒中的大型四期臨床研究,HCY與心血管事件線性相關,,JAMA.2004；7；11-24,在我國安慶的研究：高Hcy增加中國人群心腦血管事件、腦卒中的風險,研究目的：評價我國人群高Hcy與心腦血管事件的關聯(lián)高血壓與高Hcy對心腦血管事件的聯(lián)合作用MT

4、HFR基因型、高Hcy血癥對心腦血管事件發(fā)生的修飾作用方法：巢式病例對照（1995-2006）人群：安慶地區(qū)，39165人平均隨訪期：6.2年病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人對照：按照年齡、性別、入組時間進行配對,Li J et al. 2009 (paper under review),谷物中葉酸強化研究,強制執(zhí)行葉酸強化的國家美國、加拿大。開始時間：1998年無葉酸強化但其他條件相當?shù)膰?地區(qū)作為對照

5、英格蘭、威爾士美國卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降0.3％；1999 ～ 2002年每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降1.0％；1999 ～ 2002年每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結論：葉酸強化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,北美食品中強

6、制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率（女性）,Circulation. 2006;113:1335-1343.,NORVIT研究結果討論,結果提示將B6與葉酸/B12同時服用可能有副作用主要終點發(fā)生率組間沒有差異整個試驗期間只觀察到98例腦卒中，而且分成四組，試驗把握度嚴重不足加用葉酸的兩組腦卒中發(fā)生率（49/1872, 2.6%）低于安慰劑組（27/943, 2.9%），但沒有統(tǒng)計學差異（右圖是復合終點）,HOPE2主要結果,N

7、Engl J Med 2006;354.,5522例有心血管疾病史或糖尿病/動脈粥樣硬化等危險因素隨機、雙盲、安慰劑對照，隨訪5年治療組： 2.5mg 葉酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要結果：主要終點復合事件兩組間無顯著差異治療組卒中發(fā)生的相對風險較安慰劑組降低25%（p=0.03）,補充葉酸預防腦卒中療效:薈萃分析,目標研究的標準篩選流程,308項備選相關目標文獻　PubMed (1966Jan-2006Ju

8、ly-2007Apr),,15項全文評選目標文獻Randomized Controlled Trails,,8 項納入薈萃分析目標文獻,,文獻摘要審查 除外293 項（非隨機對照試驗設計、非心血管觀察結局、干預措施沒有葉酸（鹽））,,終點例數(shù)審查　除外7項重復報道１項；非腦血管病終點報道５項；中風發(fā)病例數(shù)過少１項,Liem et al593,Lonn et al5522,Bonaa et al2815,Zounga

9、s et315,Wrone et al510,Righetti etal88,Mark et al3318,Toole et al3680,,,,,,,,,,,薈萃分析確認葉酸預防腦卒中有效,Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82,薈萃分析確認補充葉酸與降低腦卒中發(fā)病風險存在因果關系,補充葉酸干預時間-降低腦卒中發(fā)病風險有線性特征在沒有實行谷物強化葉酸地區(qū)，補充葉酸和預防中風療效明顯好于

10、強化地區(qū)補充葉酸降低同型半胱氨酸效果與中風發(fā)生風險呈負相關關系；這種劑量-反應關系進一步證明，同型半胱氨酸下降可以作為中風風險下降的一個中間環(huán)節(jié)（surrogate）的生物標記物對于無中風史的研究對象，補充葉酸可以顯著降低其中風發(fā)病的風險－補充葉酸可以用于腦卒中一級預防,HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認葉酸對各類腦卒中一級預防的重大意義,全部卒中,,25%,Stroke. 2009;40 (4):1-9,致殘性卒中,HOPE2數(shù)據(jù)再分析確

11、認葉酸對各類腦卒中一級預防的重大意義,Stroke. 2009;40 (4):1-9,最新報道,3318例受試者，治療組：每日葉酸800?g＋VB6 6mg＋VB1218 ?g＋其他維生素＋多種金屬元素對照組：安慰劑隨訪 6年治療組腦血管疾病死亡減少37％ [RR=0.63, CI 0.37-1.07],Am J Epidemiol. 1996;143:658,我國林縣RCT研究結果,,37%,,亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率 (200

12、2),腦卒中預防在我國的重大公共衛(wèi)生意義,1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2和依葉注冊臨床試驗,2.N Engl J Med 2006;354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大學學報(醫(yī)學版) 2007;(39) 614-618,與HOPE2基線葉酸水平比較,HOPE2基線血清葉酸水平均值為27.6 nmol/L佛力II期基線血清葉酸水平均值為13.6 nmol/L二者相差一倍以上,與H

13、OPE2基線Hcy水平比較,HOPE2基線tHcy均值12.2 ?mol/L佛力II期基線tHcy均值15.1 ?mol/L，差距為2.9 ?mol/L,HOPE2基線tHcy水平12.1,我國Hcy平均水平高于西方人群,基于強制性補充葉酸，北美許多研究中患者HCY、葉酸、B12、B6基本處于正常水平；Indians：血漿同型半胱氨酸水平19.8?mol/L; 高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血漿同

14、型半胱氨酸水平15.1?mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%,N Engl J Med. 2006； 13:206,Hcy升高加重高血壓病人心腦血管并發(fā)癥危險,Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781,中國人群研究同樣表明： HCY +高血壓雙重危險因素顯著增加國人腦卒中事件,,Huo Y et al. 2008 (paper under review),絕大部分

15、高血壓患者伴有其它危險因素,,,,,,,4 or over12%,3: 20%,None: 17%,1: 27%,Woman,,2: 24%,,,,,,,,4 or over 8 %,3: 22%,None: 19%,1 :26%,Man,,2: 25%,Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3–S10,我國高血壓患者75%伴有HCY增高,,91%,63%,75%,中華內科雜志2008；vol.4

16、7;No.12 北京大學學報（醫(yī)學版）2007；（39)614-618,降壓，降脂在預防心血管事件中的協(xié)同作用,“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one..”–

17、,Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441.,降壓+降低Hcy是預防卒中的最佳策略,來自Polypill的概念不同危險因素對IHD和卒中的作用強度不同降壓藥與葉酸的復方，可以減少卒中72%,BMJ 2003;326;1419,,,ACEI與葉酸在心腦血管事件預防中的協(xié)同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=

18、5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,,,,,依那普利葉酸片,降低tHcy水平,,,降血壓,,,升高葉酸水平,,,顯著降低,腦卒中,MTHFRC677T,,,,Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世紀心腦血管病控制的