h型高血壓的防治進(jìn)展徐希平

1、,2007年,腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加,亞太NO1,2020年,腦卒中280萬(wàn),腦卒中達(dá)370萬(wàn),腦卒中：我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,8.7%/年,2008國(guó)際“卒中”雜志上發(fā)表的中國(guó)-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果,從“單純追求降壓達(dá)標(biāo)”到“優(yōu)化聯(lián)合控制多重危險(xiǎn)因素”,從“降壓是硬道理”到“減少心腦血管事件是硬道理”,,有效控制“H型”高血壓-預(yù)防卒中新思路胡大一，徐希平 (中華內(nèi)科雜志2008；vol.47;No

2、.12),伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者定義為”H型”高血壓。Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.,,OUTLINES,Hcy與腦卒中的關(guān)聯(lián)補(bǔ)充葉酸與腦卒中預(yù)防北美國(guó)家強(qiáng)化葉酸預(yù)防腦卒中的證據(jù)大型RCT研究引起的爭(zhēng)議Meta分析和爭(zhēng)

3、議的化解高血壓和高Hcy在增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)中的協(xié)同作用腦卒中多重危險(xiǎn)因素的控制中美在心腦血管疾病預(yù)防策略上的差異性MTHFR與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和個(gè)體化預(yù)防醫(yī)學(xué)依那普利葉酸片預(yù)防腦卒中的大型四期臨床研究,HCY與心血管事件線性相關(guān),,JAMA.2004；7；11-24,在我國(guó)安慶的研究：高Hcy增加中國(guó)人群心腦血管事件、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),研究目的：評(píng)價(jià)我國(guó)人群高Hcy與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)高血壓與高Hcy對(duì)心腦血管事件的聯(lián)合作用MT

4、HFR基因型、高Hcy血癥對(duì)心腦血管事件發(fā)生的修飾作用方法：巢式病例對(duì)照（1995-2006）人群：安慶地區(qū)，39165人平均隨訪期：6.2年病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人對(duì)照：按照年齡、性別、入組時(shí)間進(jìn)行配對(duì),Li J et al. 2009 (paper under review),谷物中葉酸強(qiáng)化研究,強(qiáng)制執(zhí)行葉酸強(qiáng)化的國(guó)家美國(guó)、加拿大。開(kāi)始時(shí)間：1998年無(wú)葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?guó)家/地區(qū)作為對(duì)照

5、英格蘭、威爾士美國(guó)卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降0.3％；1999 ～ 2002年每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降1.0％；1999 ～ 2002年每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,北美食品中強(qiáng)

6、制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率（女性）,Circulation. 2006;113:1335-1343.,NORVIT研究結(jié)果討論,結(jié)果提示將B6與葉酸/B12同時(shí)服用可能有副作用主要終點(diǎn)發(fā)生率組間沒(méi)有差異整個(gè)試驗(yàn)期間只觀察到98例腦卒中，而且分成四組，試驗(yàn)把握度嚴(yán)重不足加用葉酸的兩組腦卒中發(fā)生率（49/1872, 2.6%）低于安慰劑組（27/943, 2.9%），但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（右圖是復(fù)合終點(diǎn)）,HOPE2主要結(jié)果,N

7、Engl J Med 2006;354.,5522例有心血管疾病史或糖尿病/動(dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，隨訪5年治療組： 2.5mg 葉酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要結(jié)果：主要終點(diǎn)復(fù)合事件兩組間無(wú)顯著差異治療組卒中發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低25%（p=0.03）,補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中療效:薈萃分析,目標(biāo)研究的標(biāo)準(zhǔn)篩選流程,308項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)　PubMed (1966Jan-2006Ju

8、ly-2007Apr),,15項(xiàng)全文評(píng)選目標(biāo)文獻(xiàn)Randomized Controlled Trails,,8 項(xiàng)納入薈萃分析目標(biāo)文獻(xiàn),,文獻(xiàn)摘要審查 除外293 項(xiàng)（非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、干預(yù)措施沒(méi)有葉酸（鹽））,,終點(diǎn)例數(shù)審查　除外7項(xiàng)重復(fù)報(bào)道１項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道５項(xiàng)；中風(fēng)發(fā)病例數(shù)過(guò)少１項(xiàng),Liem et al593,Lonn et al5522,Bonaa et al2815,Zounga

9、s et315,Wrone et al510,Righetti etal88,Mark et al3318,Toole et al3680,,,,,,,,,,,薈萃分析確認(rèn)葉酸預(yù)防腦卒中有效,Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82,薈萃分析確認(rèn)補(bǔ)充葉酸與降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系,補(bǔ)充葉酸干預(yù)時(shí)間-降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有線性特征在沒(méi)有實(shí)行谷物強(qiáng)化葉酸地區(qū)，補(bǔ)充葉酸和預(yù)防中風(fēng)療效明顯好于

10、強(qiáng)化地區(qū)補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸效果與中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；這種劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)一步證明，同型半胱氨酸下降可以作為中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)下降的一個(gè)中間環(huán)節(jié)（surrogate）的生物標(biāo)記物對(duì)于無(wú)中風(fēng)史的研究對(duì)象，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低其中風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)－補(bǔ)充葉酸可以用于腦卒中一級(jí)預(yù)防,HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)葉酸對(duì)各類腦卒中一級(jí)預(yù)防的重大意義,全部卒中,,25%,Stroke. 2009;40 (4):1-9,致殘性卒中,HOPE2數(shù)據(jù)再分析確

11、認(rèn)葉酸對(duì)各類腦卒中一級(jí)預(yù)防的重大意義,Stroke. 2009;40 (4):1-9,最新報(bào)道,3318例受試者，治療組：每日葉酸800?g＋VB6 6mg＋VB1218 ?g＋其他維生素＋多種金屬元素對(duì)照組：安慰劑隨訪 6年治療組腦血管疾病死亡減少37％ [RR=0.63, CI 0.37-1.07],Am J Epidemiol. 1996;143:658,我國(guó)林縣RCT研究結(jié)果,,37%,,亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率 (200

12、2),腦卒中預(yù)防在我國(guó)的重大公共衛(wèi)生意義,1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來(lái)自HOPE-2和依葉注冊(cè)臨床試驗(yàn),2.N Engl J Med 2006;354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) 2007;(39) 614-618,與HOPE2基線葉酸水平比較,HOPE2基線血清葉酸水平均值為27.6 nmol/L佛力II期基線血清葉酸水平均值為13.6 nmol/L二者相差一倍以上,與H

13、OPE2基線Hcy水平比較,HOPE2基線tHcy均值12.2 ?mol/L佛力II期基線tHcy均值15.1 ?mol/L，差距為2.9 ?mol/L,HOPE2基線tHcy水平12.1,我國(guó)Hcy平均水平高于西方人群,基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者HCY、葉酸、B12、B6基本處于正常水平；Indians：血漿同型半胱氨酸水平19.8?mol/L; 高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血漿同

14、型半胱氨酸水平15.1?mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%,N Engl J Med. 2006； 13:206,Hcy升高加重高血壓病人心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn),Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781,中國(guó)人群研究同樣表明： HCY +高血壓雙重危險(xiǎn)因素顯著增加國(guó)人腦卒中事件,,Huo Y et al. 2008 (paper under review),絕大部分

15、高血壓患者伴有其它危險(xiǎn)因素,,,,,,,4 or over12%,3: 20%,None: 17%,1: 27%,Woman,,2: 24%,,,,,,,,4 or over 8 %,3: 22%,None: 19%,1 :26%,Man,,2: 25%,Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3–S10,我國(guó)高血壓患者75%伴有HCY增高,,91%,63%,75%,中華內(nèi)科雜志2008；vol.4

16、7;No.12 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007；（39)614-618,降壓，降脂在預(yù)防心血管事件中的協(xié)同作用,“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one..”–

17、,Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441.,降壓+降低Hcy是預(yù)防卒中的最佳策略,來(lái)自Polypill的概念不同危險(xiǎn)因素對(duì)IHD和卒中的作用強(qiáng)度不同降壓藥與葉酸的復(fù)方，可以減少卒中72%,BMJ 2003;326;1419,,,ACEI與葉酸在心腦血管事件預(yù)防中的協(xié)同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=

18、5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,,,,,依那普利葉酸片,降低tHcy水平,,,降血壓,,,升高葉酸水平,,,顯著降低,腦卒中,MTHFRC677T,,,,Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世紀(jì)心腦血管病控制的