兒童all規(guī)范診斷..含解析

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的 規(guī)范化診治,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院吳敏媛,小兒白血病是可治之癥,50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國(guó)采用多藥聯(lián)合及顱腦預(yù)防性照射ALL存活率達(dá)50%近30年隨著診斷技術(shù)（特別是染色體、分子生物學(xué)技術(shù)）提高能準(zhǔn)確分型及預(yù)后判斷，化療方案不斷改進(jìn)，骨髓移植的開(kāi)展，近來(lái)小兒ALL5年EFS達(dá)70%-80%,,Ⅱ. 小兒各種惡性腫瘤發(fā)病,,小兒惡

2、性腫瘤的年發(fā)病數(shù)為43.9/100萬(wàn),上海地區(qū)92年統(tǒng)計(jì),背景,白血病是兒童時(shí)期發(fā)病率最高的惡性腫瘤發(fā)病率為34/100萬(wàn)，并呈上升趨勢(shì)我國(guó)每年有1萬(wàn)5千左右的新發(fā)兒童白血病，70%為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）,流行病學(xué)及發(fā)病特點(diǎn),小兒白血病的發(fā)病率及特點(diǎn),,,白血病類(lèi)型 成人 小兒急性 : 慢性 80 : 20 95 : 5急

3、淋 : 急粒 40 : 60 75 : 25慢粒 : 慢淋 20 : 1 只見(jiàn)慢粒 白血病發(fā)病 白血病發(fā)病率為27.6/100萬(wàn)人口 我國(guó)小兒每年新白血病發(fā)生約為15,000例。,先進(jìn)治療組治療ALL的效果,Pui CH, New Engl J Med, 2004,挑戰(zhàn),提高整體ALL療效（規(guī)范化臨床試驗(yàn)）

4、 －僅單中心提高幾個(gè)百分點(diǎn)不夠 －救治病人范圍再擴(kuò)大結(jié)合臨床的科研－個(gè)性化（在以上基礎(chǔ)) －基因分型 －藥物基因（研究藥物療效個(gè)體差異遺傳學(xué)特征） －微小殘留病（MRD）,臨床路徑背景下我們的任務(wù),我們高超的醫(yī)術(shù)，讓政策的陽(yáng)光得以拯救一大批兒童白血病治療范圍擴(kuò)大要求隊(duì)伍擴(kuò)大并能迅速提高水平治療目標(biāo)—治愈EFS>70－80％創(chuàng)造好條件 －治療組（資質(zhì)、水平）、病房設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室、治療室、必備藥品 －學(xué)習(xí)

5、先進(jìn)理念，不斷進(jìn)步 －多中心協(xié)作組（互相提攜）,臨床路徑背景下我們的任務(wù),MICM診斷是基礎(chǔ) －建立技術(shù)檢測(cè)平臺(tái)（標(biāo)本集中） －加強(qiáng)分子生物學(xué)分型治療方案－應(yīng)用規(guī)范方案：科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、里表一致－早期評(píng)估建立登記隨訪(fǎng)等管理制度,僅依靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)方法僅MI或MIC分型:檢查不全面（如成熟B細(xì)胞）、 染色體陽(yáng)性率低（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)難）雖然開(kāi)展了分子生物學(xué)檢查，但只檢查少數(shù)幾種融合基因，且方法不統(tǒng)一,存在問(wèn)題,規(guī)范化工程

6、,診斷技術(shù)－MICM危險(xiǎn)度確定及分型－按型治療早期評(píng)估恰當(dāng)?shù)幕煼桨付嘀行膮f(xié)作,兒童ALL的規(guī)范化診斷,,基礎(chǔ)與臨床進(jìn)步,MIC/MICM檢測(cè),不僅對(duì)進(jìn)一步識(shí)別白血病的本質(zhì)、研究白血 病發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特征有重大意義。根據(jù)MICM分型及宿主特點(diǎn)（如外周血白細(xì)胞 計(jì)數(shù)、年齡）等精確地劃分ALL危險(xiǎn)度獲取診斷時(shí)白血病標(biāo)志物進(jìn)一步檢測(cè)MRD對(duì)指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后判斷具有實(shí)用價(jià)值(經(jīng)濟(jì)）,,免疫學(xué)檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,分子生物

7、學(xué)檢查,t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因,,,,Pui CH,et al. NEJM 04,分子生物學(xué)分型及預(yù)后相關(guān),臨床、生物學(xué)特征與RFS、EFS（BCH03 642例總結(jié)）,臨床生物學(xué)特征與RFS、EFS（BCH03 642例總結(jié)）,注：性別、年齡、白細(xì)胞數(shù)、免疫表型、融合基因及危險(xiǎn)度分組的中各組EFS、RFS的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,兒童ALL 預(yù)后因素,Blood Cells, Molecules and Diseas

8、es, 2007, 39:160-163,危險(xiǎn)因素,診斷時(shí)白細(xì)胞數(shù)： WBC>50×109/L診斷時(shí)年齡:年齡＜1歲; >10歲 免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色體低二倍體染色體核型及融合基因不好早期治療反應(yīng)：－潑尼松試驗(yàn)治療第8天白血病細(xì)胞數(shù)≥1000/ul－誘導(dǎo)緩解治療第15天、33天骨髓緩解狀態(tài)M2、M3－MRD水平高,,,年齡,細(xì)胞遺傳學(xué),融合基因,免疫表型,WBC,初步劃分危險(xiǎn)度,

9、,,,臨床分型,細(xì)胞形態(tài),,標(biāo)危ALL,WBC＜50×109/L同時(shí)年齡≥1歲且＜10歲；第8天外周血幼稚細(xì)胞＜1000/μl（即強(qiáng)的松反應(yīng)良好）；非T-ALL，即B系A(chǔ)LL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；無(wú)t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無(wú)t(4;110或MLL/AF4融合基因；無(wú)t(1;19)或 E2A-PBX1融合基因;治療第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全緩

10、解第33天MRD(PCR或流式細(xì)胞術(shù))<10-4 必須同時(shí)符合以上幾條,中危ALL,第8天評(píng)估強(qiáng)的松反應(yīng)良好）；無(wú)t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD<10-2(假如可檢測(cè)MRD）以上前2條必須完全符合同時(shí)至少符合以下其中之一白細(xì)胞≥50×109/L年齡＜1歲或年齡≥10歲T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因標(biāo)危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3中危誘導(dǎo)緩解治療第1

11、5天骨髓呈M1/M2,高危ALL,第8天評(píng)估強(qiáng)的松反應(yīng)不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3 第33天骨髓形態(tài)學(xué)未緩解(>5%)，呈M2/M3不論年齡和白細(xì)胞數(shù)，只要符合以上條件之一即可診斷為HR,兒童ALL的規(guī)范化治療,存在問(wèn)題,化療不足：不緩解，復(fù)發(fā)（后期復(fù)發(fā)）過(guò)渡化療：增

12、加化療相關(guān)死亡、遠(yuǎn)期毒性及生活質(zhì)量下降方案選擇不當(dāng)：兒童用成人化療方案，ALL/AML相混自創(chuàng)方案（無(wú)處出）隨意性很大（方案、劑量）忽視一些行之有效、簡(jiǎn)捷、基礎(chǔ)工作（如檢測(cè)技術(shù)與方法）一些醫(yī)生家長(zhǎng)存在誤區(qū)：方案寧強(qiáng)勿弱為“保險(xiǎn)” 延長(zhǎng)化療時(shí)間，對(duì)長(zhǎng)期化療危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)不足,國(guó)外標(biāo)危急淋治療方案簡(jiǎn)介,,治療步驟程序合理,早期強(qiáng)烈化療，包括誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療（即庇護(hù)所預(yù)防）和再誘導(dǎo)治療（延遲強(qiáng)化）1.誘導(dǎo)緩解治療（Ⅰ期中等強(qiáng)度

13、，Ⅱ期高強(qiáng)度）2.緩解后鞏固治療（中強(qiáng)度）3.再誘導(dǎo)治療（很必要）：BFM組未再誘導(dǎo)110例， 6年 EFS僅58±5%；給予再誘導(dǎo)175例，6年EFS 87±3%； 后期維持治療：原則為低強(qiáng)度長(zhǎng)療程2－3年。,CCLG-08方案設(shè)計(jì)思路,分型：NCI標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)：采用WHO標(biāo)準(zhǔn)MICM采用國(guó)際接軌、統(tǒng)一CCLG/AL-08化療方案－參考北京兒童醫(yī)院98、2003/ALL；香港威爾斯親王醫(yī)院；

14、德國(guó)BFM；美國(guó)St Jude兒童研究醫(yī)院；美國(guó)COG；荷蘭協(xié)作組經(jīng)驗(yàn)。MRD采用美國(guó)St Jude兒童研究醫(yī)院、德國(guó)BFM,低危,中危,高危,高水平MRD,,,,,,,早期治療,,維持原治療強(qiáng)度,提高治療強(qiáng)度,現(xiàn)代治療模式,宿主特征,免疫表型,細(xì)胞遺傳學(xué),融合基因,危險(xiǎn)度初評(píng),,,,,MRD陰性或低水平MRD,,形態(tài)學(xué),CCLG-08方案設(shè)計(jì)思路,早期評(píng)估－潑尼松試驗(yàn)(D8)－形態(tài)學(xué)方法－骨髓緩解狀況（D15、D33）

15、－分子生物學(xué)方法－微小殘留病（流式、PCR),,,MRD的臨床意義,治療第一年內(nèi)MRD陽(yáng)性率變化,MRD在調(diào)整危險(xiǎn)度分型作用,p＝2.32×10-70,MRD對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)警作用,MRD的臨床意義,復(fù)發(fā)前MRD水平升高,MRD水平始終較高,TP2時(shí)MRD>10-4,克隆演化或第二白血病,早期評(píng)估的意義,ALL診斷時(shí)與評(píng)估后分組對(duì)比,CCLG-08方案特點(diǎn),化療強(qiáng)度：SR降低，HR增加CNS預(yù)防：HD-MTX、鞘注，僅CN

16、S3顱腦放療減少?lài)?yán)重骨髓抑制藥物（CTX、DNR)重用DEX、 L-Asp在標(biāo)、中危取消鬼臼類(lèi)藥物在一些中心進(jìn)行MRD檢測(cè)并用于調(diào)整方案,CCLG-ALL 2008治療方案一覽表,CCLG-ALL 2008-高危（HR）,HR-1’ Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5； VCR 1.5 mg/m2.次,靜推； HD-MTX 5 g/m2.次,D1； CTX 200mg/

17、m2.次,靜點(diǎn)1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)； HD-Ara-C 2000mg/m2.次,靜點(diǎn)3h,Q12h,D5（共2次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點(diǎn)6h,D6； IT D1。,CCLG-ALL 2008 -高危（HR）,HR-2’ Dex 20mg/m2.d,PO tid,D1-5； VDS 3 mg/m2.次,靜推D1、6； HD-MTX 5

18、 g/m2.次, D1； IFO 800mg/m2.次,靜點(diǎn)1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)； DNR 30mg/m2.d,靜點(diǎn)24h,D5； L-ASP 25000u/m2.d,靜點(diǎn)6h,D6； IT D1（CNSL加D5）； ★有HLA配型合適供者，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。,CCLG-ALL 2008 -高危（HR）,HR-3’ Dex 20mg/m2.d,PO tid,D

19、 1-5； HD-Ara-C 2g/m2.次,靜點(diǎn)3h,Q12h,D1-2（共4次）； VP16 100mg/m2.次,靜點(diǎn)2h,Q12h,D3-5（共5次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點(diǎn)6h,D6； IT D5。重復(fù)HR-1’、HR-2’、HR-3’,BMT適應(yīng)癥,初治HR-ALL，復(fù)發(fā)ALL 有合適配型高危ANLL 不可按成人標(biāo)準(zhǔn)衡量?jī)和?評(píng)估利弊 －BMT高風(fēng)險(xiǎn)

20、－絕非根治性,共收治1091例兒童ALL，男：女=1.49:1，中位年齡4歲(0.5～16歲) 標(biāo)危480例(44.0%)，中危395例(36.2%)，高危216例(19.8%) D15 CR率78.5%，D33 CR率94.7% BM復(fù)發(fā)率4.4%，CNS復(fù)發(fā)率0.6%，睪丸復(fù)發(fā)率0.15% 緩解期內(nèi)死亡29例(2.7%)，失訪(fǎng)或放棄57例(5.2%),CCLG-2008方案療效顯著,—— 低危：94.8±1.2%