烏司他丁介紹安

1、烏司他丁-抑酶抗炎保護(hù)臟器,,國(guó)家二類新藥,——注射用烏司他丁,ULINASTATIN FOR INJ,天普洛安?,,國(guó)家級(jí)火炬計(jì)劃項(xiàng)目,,,,,尿胰蛋白酶抑制劑（urinary trypsin inhibitor) ，簡(jiǎn)稱UTI,獨(dú)創(chuàng)聯(lián)產(chǎn)工藝,新鮮男性尿,吸附劑,,尿激酶粗制品,烏司他丁粗制品,尤瑞克林粗制品,吸附劑,吸附劑,,,廢液,,,,,天普洛安?—國(guó)內(nèi)首創(chuàng),烏司他丁用于治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征的用途及其藥物組合物

2、中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)（中國(guó)專利號(hào)：03125188.9 ） 美國(guó)發(fā)明專利（US 7,470,666) 國(guó)家發(fā)改委高技術(shù)產(chǎn)業(yè)示范工程 國(guó)家火炬計(jì)劃項(xiàng)目 廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng),2011新增榮譽(yù),烏司他丁原料藥的HPLC圖譜,中日烏司他丁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要差別,天普公司獨(dú)立開發(fā)出一條高純度烏司他丁純化工藝路線，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到甚至超過了日本藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。,,,C端K區(qū) ：抑制多種水解酶,N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶,O-

3、硫酸軟骨素糖鏈：與細(xì)胞、鈣、TSG-6結(jié)合， 穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細(xì)胞因子釋放,N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、 粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的結(jié)合力,,,Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1–16,ITUTI2011090101,7,,烏司他丁的分子結(jié)構(gòu),烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶

4、的活性烏司他丁對(duì)粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制活性最強(qiáng),烏司他丁抑制多種水解酶,UTI的生理功能探索,,www.themegallery.com,烏司他丁抗炎機(jī)制,刺激因子,,1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003)2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COM

5、MUNICATIONS 238, 560–564 (1997)3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–11474. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369,烏司他丁硫酸軟骨素糖鏈,結(jié)合Ca

6、2+,刺激因子,,烏司他丁抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,,ERK1/2 磷酸化,NF-кB/Egr-1活化,X,X,X,抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1ß產(chǎn)生,硫酸軟骨素糖鏈,刺激因子,,結(jié)合細(xì)胞,,,,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,,,,烏司他丁抑制溶酶體酶及炎癥介質(zhì)的釋放,穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細(xì)胞損害穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制TNF-a/IL-1ß釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制

7、多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注,,小結(jié)： 藥理作用,這是一項(xiàng)用烏司他丁天然缺失（-/-）與正常表達(dá)兩種基因型小鼠所進(jìn)行的對(duì)比性研究。分別在這兩種基因型的小鼠腹腔內(nèi)注射1mg/kg內(nèi)毒素以誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。然后對(duì)比這兩種動(dòng)物血液學(xué)和組織學(xué)的變化。,KEN-ICHIRO INOUE，et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in A

8、cute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281–287, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against SystemicInflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673

9、–680, 2005,機(jī)體內(nèi)缺失烏司他丁會(huì)……?,血液學(xué)資料顯示：與正?；蛐偷膭?dòng)物相比，烏司他丁缺陷動(dòng)物的凝血時(shí)間明顯縮短、纖維蛋白原更高、白細(xì)胞明顯降低。,* P 0.05 versus vehicle-treated mice. ** P 0.01 versus vehicle-treated mice.# P 0.05 versus LPS-treated WT mice. ## P 0.01 versus LPS

10、-treated WT mice.,,烏司他丁的藥代動(dòng)力學(xué),,1：半衰期40分鐘 30萬單位的凍干制劑用10ml生理鹽水溶解，3分鐘內(nèi)靜脈推注，180分鐘內(nèi)血中烏司他丁的濃度基本上呈直線下降，消失半衰期約為40分鐘。2：主要通過腎臟代謝 給藥后在腎與肝迅速積累，5分鐘達(dá)到峰值，分別為給藥劑量的25%和14%，以后迅速下降，給藥1小時(shí)后，僅剩1/7，消化器官（胃、小腸、結(jié)腸、胰、膽囊）給藥15分鐘-1小時(shí)達(dá)到高峰，給藥2小時(shí)

11、在腸胃的分布約為給藥劑量的12%。 藥物主要通過腎臟排出，給藥后12小時(shí)，通過尿和糞便排泄分別為73%和2.3%，72小時(shí)達(dá)到83%和4.1%。在30分鐘時(shí)，尿中主要以原形排泄，4小時(shí)時(shí)尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物。3：不與血漿蛋白結(jié)合,烏司他丁的安全性,臨床使用,無免疫原性 無明顯副作用(1.烏司他丁在日本的臨床試驗(yàn)及上市后的副作用調(diào)查報(bào)告，8,710例病例中，有74例（0.8%）發(fā)生副作用，這些副作用可能與烏司他丁的使用有關(guān)

12、，但不能確定。2.在375萬單位的最大耐受劑量下，沒有觀察到小鼠死亡，所以測(cè)不出LD50。即可說明使用烏司他丁非常安全，同時(shí)更是UTI量效關(guān)系拓展臨床用量的基礎(chǔ)。) 配伍禁忌少 經(jīng)過60℃10小時(shí)加熱滅活病毒處理,,,烏司他丁急性胰腺炎綜合治療,天普洛安® 抑酶抗炎 保護(hù)臟器,急性胰腺炎并發(fā)SIRS/MODS的發(fā)病機(jī)制,致病因素,胰腺組織壞死胰酶激活,局部無菌性炎癥反應(yīng),釋放大量炎性介質(zhì),毛細(xì)血管滲漏綜合癥,

13、大量液體進(jìn)入組織間隙或體腔,有效循環(huán)血量不足,低血容量性休克,刺激腹腔神經(jīng)叢,腸麻痹擴(kuò)張,腹脹、腹腔高壓腹腔室間隔綜合癥,急性腎衰,肺間質(zhì)水腫,胰周大量滲出,腸道菌群移位內(nèi)毒素血癥,胰腺、胰周膿腫,ARDS,MODS，MOF,膽道疾病酒精高脂血癥其他,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SIRS,,,,膽道疾病 大量酒精 高脂血癥 其他,激活,,進(jìn)展,急性胰腺炎酶的損害,,局部損害胰腺充

14、血、水腫、壞死,胰酶原,SIRS MODS,,,,各種有活性的胰酶,,加劇臟器損害,,全身細(xì)胞釋放蛋白酶,,全身細(xì)胞在炎性反應(yīng)過程中都可以釋放蛋白酶,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139–142.,炎癥反應(yīng)期間釋放的絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）,先天免疫細(xì)胞對(duì)炎癥的反應(yīng),細(xì)胞炎性反應(yīng),肺毛細(xì)血管,中性粒細(xì)胞趨化,內(nèi)皮通透性,P物質(zhì),彈性蛋白酶,

15、磷脂酶A2,胰腺損傷,胰腺巨噬細(xì)胞,滲出,內(nèi)皮損傷,表面活性物質(zhì)下調(diào),磷脂酶A2,彈性蛋白酶,中性粒細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,肺泡巨噬細(xì)胞,Catherine M, et al. Chest 2003;124;2341-2351,急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷的發(fā)病機(jī)制,,,急性肺損傷對(duì)急性胰腺炎患者的病情發(fā)展和預(yù)后有重要影響,SIRS影響急性胰腺炎患者預(yù)后,,持續(xù)性SIRS與多器官功能不全的發(fā)生密切相關(guān),R. Mofidi, et al. Bri

16、tish Journal of Surgery 2006; 93: 738–744,暫時(shí)性SIRS：48小時(shí)內(nèi)SIRS緩解持續(xù)性SIRS：48小時(shí)內(nèi)SIRS不緩解,累積 Marshell評(píng)分,無SIRS,暫時(shí)性SIRS,持續(xù)性SIRS,P < 0.001,僅供醫(yī)學(xué)科學(xué)交流 UTI201209,24,持續(xù)性SIRS與急性胰腺炎死亡顯著相關(guān),R. Mofidi, et al. British Journal of Surger

17、y 2006; 93: 738–744,暫時(shí)性SIRS：48小時(shí)內(nèi)SIRS緩解 持續(xù)性SIRS：48小時(shí)內(nèi)SIRS不緩解,累積生存率,無SIRS,暫時(shí)性SIRS,持續(xù)性SIRS,P < 0.001,時(shí)間（天）,僅供醫(yī)學(xué)科學(xué)交流 UTI201210,25,26,急性胰腺炎治療措施,控制過度炎癥反應(yīng)及胰酶,治療時(shí)間窗:越早越好,腹痛12h左右疼痛達(dá)到高峰，大部分胰腺炎病人在腹痛18h內(nèi)就診器官功能衰竭高峰出現(xiàn)于腹痛后60

18、h腹痛12-60h之間為最佳治療干預(yù)時(shí)間，越早治療，發(fā)生器官功能衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)越低！,Raffaele Pezzilli, et al. JOP. J Pancreas (Online) 2006; 7(1):79-91.,Interventional Window,Relative Incidence,↑Onset of Pain,改善AP患者預(yù)后的關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)高危患者，早期干預(yù),早期即對(duì)AP患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層尤其重要，關(guān)注有

19、AP-SAP轉(zhuǎn)化高危因素的患者；改善急性胰腺炎預(yù)后的關(guān)鍵在于: 早期發(fā)現(xiàn)高?；颊?，早期干預(yù)日本急性胰腺炎早期治療專家共識(shí)*早期要區(qū)分輕度急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎是不可能的。血淀粉酶和脂肪酶水平不能反映急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，即使一些病人在發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)為輕度急性胰腺炎，也經(jīng)常出現(xiàn)病情惡化蛋白酶抑制劑應(yīng)在確診為急性胰腺炎時(shí)立即開始使用。,*World J Gastroenterol 2006 June 7; 12(21):

20、 3314-3323,烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用,17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,205例急性胰腺炎患者進(jìn)行回顧性分析,,,,分別于治療后第0,3,6,9天分析患者動(dòng)脈血?dú)?以血PaO2與吸氧濃度比值(PaO2/FiO2)、呼吸頻率和肺部X線檢查等為觀測(cè)指標(biāo), 觀察烏司他丁治療組和對(duì)照組之間肺損傷發(fā)生率和對(duì)肺損傷療效的差異。,對(duì)照組112例行常規(guī)治療;治療組93例行常規(guī)+

21、烏司他丁治療,烏司他丁顯著降低急性肺損傷程度，促進(jìn)好轉(zhuǎn),17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,烏司他丁對(duì)APALT療效,對(duì)照組對(duì)APALT療效,#,☆,☆,△,與對(duì)照組比：#P<0.01, △P<0.01, ☆ P<0.05,烏司他丁急性胰腺炎肺損傷的發(fā)生率明顯降低24小時(shí)內(nèi)使用尤為顯著,APALI 的發(fā)病率：烏司他丁 35.6%, 對(duì)照組 67.9% (P<0.05),

22、17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,治療組 24-72h 19 7(36.8),< 24h 14 1(7.1),例數(shù) 發(fā)?。?）,> 72h 12 8(54.5),對(duì)照組

23、 53 36(67.9),與對(duì)照組比：* P<0.01，#P<0.05;與24h之內(nèi)者比：△P<0.05,☆P<0.01,*,＃△,☆,烏司他丁明顯改善胰腺炎生存率,1.江田兼弘 等：日藥理志 99，93～107（1992）2.吉田哲 等：蛋白酶和急性疾?。ㄒ种苿┑淖饔茫?5ARDS、蛋白酶及抑制劑，早石修 主編，P309~317，medicalview公司，東京.

24、（1993）3.Ohnishi,H.et al.:Dig.Dis.Sci.29（1），26～32（1984）,對(duì)照組,烏司他?。?0000U/kg iv),烏司他?。?00000U/kg iv),注入胰蛋白酶后的天數(shù)對(duì)于胰蛋白酶引發(fā)的試驗(yàn)性急性胰腺炎（老鼠）的作用,對(duì)照組,烏司他?。?3000U/kg),烏司他?。?0000U/kg),引發(fā)胰腺炎之后的天數(shù)對(duì)于十二指腸液逆流導(dǎo)致胰腺炎（老鼠）的作用,生存率,（%）,生存率,各組n=

25、10,*：P ＜0.05(ⅹ2-test),生存率,（%）,對(duì)照組,烏司他?。?500U/kg iv),烏司他?。?5000U/kg iv),烏司他?。?500U/kg iv),抑肽酶（150000U/kg iv),引發(fā)胰腺炎之后的天數(shù)對(duì)于磷脂酶A引發(fā)胰腺炎（狗）的作用,各組n=6,*：P ＜0.05 **：P ＜0.01 (ⅹ2-test),僅供醫(yī)學(xué)科學(xué)交流 UTI201209,32,上海長(zhǎng)征醫(yī)院景炳文教授的報(bào)道

26、某男，車禍致右股骨、右脛腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難。CT示兩肺彌漫性浸潤(rùn)改變。診斷為急性脂肪肺栓塞引起嚴(yán)重低氧血癥。 會(huì)診后加用烏司他丁，30萬U，每6小時(shí)1次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小時(shí)1次，快速滴入。 之后又加大甲強(qiáng)龍至280mg，每6小時(shí)1次，烏司他丁60萬，每6小時(shí)1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小時(shí)1次。其它治療不變 7天后病情改善并漸穩(wěn)定。氧合改善并漸趨于正常。最

27、終完成骨科內(nèi)固定術(shù)，病情穩(wěn)定，康復(fù)出院。,值得關(guān)注的一些臨床報(bào)道,解放軍總醫(yī)院宋青教授報(bào)告： 1例足月妊娠婦女發(fā)生重癥胰腺炎。相繼出現(xiàn)腹腔膿腫、腸瘺、急性肺損傷、消化道大出血、結(jié)腸穿孔、腹腔間隙綜合征、膿毒性休克等多種并發(fā)癥，在進(jìn)行胃腸減壓、穿刺引流、手術(shù)清創(chuàng)、持續(xù)血濾等治療的同時(shí)，使用了烏司他丁。 治療過程中可以看到，伴隨每一次全身情況惡化，在增加烏司他丁劑量后均可得到較明顯緩解，使得烏司他丁使用劑量從最初的80萬U/d逐步