烏司他丁對(duì)膿毒癥大鼠腸粘膜屏障的影響.pdf

1、研究背景： 膿毒癥(sepsis)是機(jī)體對(duì)感染的一種全身性炎癥反應(yīng)(SIR)，是嚴(yán)重感染、重度創(chuàng)傷，大手術(shù)后，重型急性胰腺炎和休克等常見的并發(fā)癥，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致感染性休克，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)。雖然抗感染治療、外科技術(shù)、危重病監(jiān)護(hù)和治療技術(shù)取得很大進(jìn)展，但膿毒癥的發(fā)病率和死亡率仍居高不下。國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥的病死率已超過急性心肌梗死，每年歐洲和美國死于此病超過35萬人，治療

2、費(fèi)用高達(dá)250億美元。每年全球有超過1800萬嚴(yán)重膿毒癥病例，且患者數(shù)目每年以1.5％速度遞增。 正是由于膿毒癥的患病率高、病死率高、治療費(fèi)用高的特點(diǎn)，2002年，歐美學(xué)者在西班牙發(fā)表“巴塞羅那宣言”，呼吁動(dòng)員全社會(huì)力量，力爭(zhēng)在較短的時(shí)間內(nèi)把膿毒癥的發(fā)生率和病死率降低到可接受的水平。與此相呼應(yīng)，一項(xiàng)由歐洲危重病學(xué)會(huì)(ESICM)、美國危重病學(xué)會(huì)(SCCM)和國際膿毒癥論壇(ISF)發(fā)起，并得到了其他7個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體和組織響應(yīng)，以及由

3、Baxter、Lilly、Edwards等公司支持的所謂“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”(surviving sepsis campaign，SSC)被同時(shí)啟動(dòng)。 國內(nèi)外大量研究表明，細(xì)胞因子在膿毒癥的病理生理過程中起決定性的作用，由于感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)等打擊下，細(xì)菌內(nèi)毒素、外毒素代謝產(chǎn)物等炎癥刺激物過度激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥效應(yīng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致這些細(xì)胞過度釋放促炎因子、蛋白消解酶類、氧自由基等炎性介質(zhì)，損傷細(xì)胞并產(chǎn)生瀑布式放大效應(yīng)

4、，破壞體內(nèi)炎癥平衡，促炎作用超過抑炎作用，加重細(xì)胞、組織損傷以及器官功能障礙，表達(dá)出膿毒癥的癥狀和體征。 近年來，腸屏障功能已成為判斷危重病人預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)，腸道不僅是MODS的靶器官，更是MODS的啟動(dòng)者。因此，對(duì)腸屏障功能衰竭的防治研究已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)重要課題，而重度膿毒癥會(huì)導(dǎo)致腸粘膜屏障嚴(yán)重受損進(jìn)一步加重膿毒癥的演變。 烏司他丁又稱尿抑制素(urinastatin)，是從健康成年男性新鮮尿液中分離純

5、化得到一種廣譜的蛋白酶抑制劑(ulinary trypsin inhibitor，UTI)，是人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)之一，能很好地抑制蛋白水解酶的活性，減輕促炎因子的釋放.減輕炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制氧自由基和心肌抑制因子的產(chǎn)生，改善血液循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞組織。臨床上主要用于治療急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性發(fā)作、休克、免疫功能調(diào)節(jié)和肝、腎移植手術(shù)以及體外循環(huán)引起缺血再灌注損傷中保護(hù)重要器官功能等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明烏司他丁能減少膿毒性休克動(dòng)物的死亡

6、，但目前關(guān)于是否能改善腸粘膜中指標(biāo)的報(bào)道甚少。 研究目的： 通過檢測(cè)腸粘膜屏障障礙的敏感指標(biāo)，來評(píng)價(jià)烏司他丁對(duì)膿毒癥大鼠腸粘膜的保護(hù)作用和安全性。 研究方法： SD大鼠80只，采用經(jīng)典盲腸打孔法做成膿毒癥模型，模型成功后6小時(shí)開始治療，隨機(jī)均分為四組：空白對(duì)照組(C組)、氧氟沙星組(O組)、烏司他丁組(U組)和氧氟沙星加烏司他丁組(O+U組)，其中每組又分為24h和48h組。O組給予氧氟沙星8mg/kg，

7、U組給予烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20061.223)15×104u，O+U組則同時(shí)給予氧氟沙星8mg/kg和烏司他丁15×104u，一日二次，連續(xù)兩天，C組給予生理鹽水4ml/kg作為對(duì)照。在治療后24小時(shí)和48小時(shí)取大鼠腸組織檢測(cè)腸組織中MDA、SOD、DAO，觀察腸粘膜的改變和MDA、SOD、DAO的變化情況，在治療后48h取大鼠腸組織行顯微鏡觀察。 研究結(jié)果： 三組經(jīng)過治療的大鼠腸粘膜在顯

8、微鏡下改變不如C組明顯，MDA、SOD、DAO等指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善，腸組織MDA在治療組中均明顯降低，降低程度為O0.05)。 結(jié)論：