免疫性流產(chǎn)

1、免疫性流產(chǎn)現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認(rèn)為，妊娠是成功的半同種移植過程，在母體免疫功能正常時(shí)，既保護(hù)母體不受外來微生物的侵犯，又對宮內(nèi)胚胎移植物不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，并維持妊娠的繼續(xù)。自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生二次或二次以上者為反復(fù)性自然流產(chǎn)(RSA)，約占總?cè)焉飻?shù)的0.5%～3%，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳學(xué)、生殖內(nèi)分泌學(xué)等多種病因，原因不明者約占41.18%～60.00%，其中80%與免疫因素有關(guān)。其原因可能涉及以幾個(gè)方面：1從免疫學(xué)的角度來看，胎兒是一個(gè)半非

2、己同種移植物，由于母胎雙方免疫不適應(yīng)引起母體對胎兒的排斥而致流產(chǎn)是可能的。滋養(yǎng)細(xì)胞特異性抗原、血型抗原以及母體自身的免疫系統(tǒng)狀況等都可能與流產(chǎn)有關(guān)。若母胎間Rh血型不合，胎兒Rh陽性紅細(xì)胞進(jìn)人Rh陰性母體內(nèi)，引起母體產(chǎn)生抗胎兒Rh陽性紅細(xì)胞的抗體，此抗體能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎兒Rh陽性紅細(xì)胞結(jié)合，激活補(bǔ)體，吸引巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞，從而將胎兒紅細(xì)胞裂解破壞，可引起流產(chǎn)等免疫性疾病。此外，ABO血型不符也可使母體產(chǎn)生針對胎兒血型的抗體

3、，部分抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)而導(dǎo)致溶血。2妊娠期母體T淋巴細(xì)胞亞群的變化，可使孕婦對胎兒免疫反應(yīng)性降低，保護(hù)胎兒免受母體的排斥。正常妊娠過程中，早期為了保持母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定，清除入侵的微生物[8]，需要滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌Th1相關(guān)細(xì)胞因子，對妊娠起免疫防御作用，因此需要一定量的Th1型細(xì)胞因子，如IFNγ，IL2。IFNγ可調(diào)節(jié)蛻膜螺旋狀動脈平滑肌的基因，促進(jìn)包括血管腔增大，血管延伸和分枝等方面的蛻膜螺旋狀動脈重塑；而且IFN

4、γ在抗病毒感染方面有重要作用，尤其是在抗人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)方面；而在妊娠的中后期，滋養(yǎng)層免疫細(xì)胞的核心任務(wù)是維持母體免疫細(xì)胞對入侵的各種外來的抗原的耐受，此時(shí)，就需要滋養(yǎng)層分泌大量的以IL4為代表的Th2相關(guān)細(xì)胞因子來維持這種平衡。IFNγ作為Th1相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫為主的免疫應(yīng)答，會對胎兒具有直接和間接的損傷作用。例如，抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞生長，介導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，抑制胎盤和胎兒發(fā)育，阻塞胎兒血供，以及激活對胎盤有細(xì)胞毒性作用

5、的細(xì)胞等。在對自發(fā)性流產(chǎn)患者的研究中，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠早期分泌的細(xì)胞因子是以IL4為代表的Th2細(xì)胞因子為主；而在妊娠中后期，則是以IFNγ，IL2等Th1細(xì)胞因子分泌為主，這一過程正好與正常妊娠相悖。而中后期的流產(chǎn)則是依賴于穿孔素和細(xì)胞因子向Th1方向漂移。3妊娠期母體主要產(chǎn)生封閉性抗體(antiphospholipidantibodyAPLA)，此抗體使胎兒免受母體致敏淋巴細(xì)胞的攻擊，封閉母體淋巴細(xì)胞針對父方抗原產(chǎn)生的細(xì)胞毒性

6、移動抑制因子。封閉抗體是人類白細(xì)胞抗原(HumanLeukocyteAntigenHLA)、滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉臨床上對于反復(fù)性自然流產(chǎn)的患者，進(jìn)行APLA的檢測是非常必要的。對于APLA陰性的患者，可有針對性地選用丈夫淋巴細(xì)胞主動免疫療法，因?yàn)檫@些患者的流產(chǎn)次數(shù)越多，體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂越嚴(yán)重，若沒有針對性有效的免疫干預(yù)，她們很難有機(jī)會成為母親。自1981年Tayt和Beer等創(chuàng)立了RSA淋巴細(xì)胞主動免疫療法，經(jīng)過20余年的臨床研究表明，

7、免疫治療確能有效阻止APLA缺乏性RSA。國內(nèi)外不同學(xué)者對原因不明性反復(fù)自然流產(chǎn)患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞免疫治療后，妊娠成功率達(dá)72.73%~86.2%，且未發(fā)現(xiàn)對母、兒的副反應(yīng)，APLA的陽性率明顯高于治療前，而APLA陽性者再次妊娠的成功率明顯高于陰性者。根據(jù)國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，對于反復(fù)性自然流產(chǎn)的患者先進(jìn)行APLA檢查，如果APLA陰性，則采用丈夫淋巴細(xì)胞主動免疫療法。具體療程為妊娠前注射治療34次，復(fù)查APLA，如APLA轉(zhuǎn)為陽性，則可計(jì)劃受孕

8、（包括監(jiān)測排卵、促排卵、人工授精、試管嬰兒等），如APLA仍為陰性，則需繼續(xù)注射治療，直至APLA轉(zhuǎn)為陽性后再考慮受孕，妊娠后加強(qiáng)注射治療3次。大量研究證實(shí)淋巴細(xì)胞免疫治療RSA有效安全，并且APLA對再次妊娠結(jié)局有良好的預(yù)示價(jià)值。4此外，在正常孕婦血清中還可檢測到抗父方淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒抗體，在妊娠過程中持續(xù)存在，隨著妊娠次數(shù)的增加而增高，而習(xí)慣性流產(chǎn)患者血清中多測不到這種抗體，若給患者注射其丈夫的淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗丈夫淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒抗

9、體，可提高受孕的成功率。5NKT細(xì)胞是上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種既表達(dá)T細(xì)胞表面受體(TCR)Vαβ，又表達(dá)有NK1.1抗原的細(xì)胞，故稱之為NKT細(xì)胞。NKT細(xì)胞是一類不同于傳統(tǒng)T、B或NK細(xì)胞的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群體，其細(xì)胞表面表達(dá)有恒定的T細(xì)胞受體(TCR)和高度變化的NK受體。NKT細(xì)胞具有高度的CD1d限制性；具備迅速產(chǎn)生大量細(xì)胞因子的能力，并且呈非排他性細(xì)胞因子分泌；此外，NKT表達(dá)有FASL可以殺傷FAS＋的細(xì)胞，也可以通過分泌穿

10、孔素對靶細(xì)胞產(chǎn)生溶細(xì)胞效應(yīng)。綜上，NKT細(xì)胞的Th1、Th2、CTL功能。有學(xué)者稱其為“一胞三役”。在正常妊娠過程中滋養(yǎng)層NKT細(xì)胞數(shù)量會隨著時(shí)間的推移發(fā)生下降，并且在妊娠早期是以成熟型為主，分泌以IFNγ，IL2為代表的Th1相關(guān)細(xì)胞因子為主，而在妊娠中后期成熟型比例逐漸下降，分泌的細(xì)胞因子也是以IL4為代表的Th2相關(guān)細(xì)胞因子為主；而在自發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)過程中，NKT細(xì)胞數(shù)量會隨著時(shí)間的推移反而呈上升趨勢，并且在妊娠的早期是以非成熟型