環(huán)磷酸腺苷在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

1、天津藥學(xué)TianjinPharmacy2013年第25卷第6期49環(huán)磷酸腺苷在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展胡晨旭，張晶蓉，黃麗華，盧寶田，劉紅彥，柳亞靜，高永清，周甄鴻(1中恩(天津)醫(yī)藥科技有限公司，天津300308；2天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120)摘要環(huán)磷酸腺苷(cAMP)作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的成分，能夠參與細(xì)胞的生命過程和功能調(diào)節(jié)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化的功能性質(zhì)。cAMP對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，在腫瘤的治療和預(yù)防中有

2、著重要的作用。本文回顧了近l0余年的有關(guān)文獻(xiàn)，論述了cAMP的含量與腫瘤的關(guān)系，cAMP對腫瘤細(xì)胞抑制作用的機(jī)制，以及在臨床研究中cAMP對腫瘤作用的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞cAMP，腫瘤，機(jī)制，臨床研究中圖分類號：R9791文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006—5687(2013)06004904TheresearchprogressontheclinicaltreatmentoftumorusingcycHcadenosinemonophosp

3、hate(cAMP)HuChenxv，ZhangJingrong，HuangLihua，LuBaotian，LiuHongyan，“uY~ing，GaoYongqingfZhouZhenhong(1Sinofn(Tianjin)Pharm—TechCo。Ltd，Tianjin300308；2AffiliatedHospitalofTianjinInstituteoftraditionalChineseMedicine，Tianjin30

4、0120)ABSTRACTCyclicadenosinemonophosphate(cAMP)asacomponentinsignaltransductionsystemcanparticipateinthelifeprocessesandfunctionalregulationofcells，andhasthefunctionofregulatingtheproliferationanddifferentiationofcellsTh

5、einduceddifferentiationeffectofcAMPontumorcellsplaysanimportantroleinthetreatmentandpreventionoftumorsThisarticlereviewedanumberofrelevantLiteratureofthepastdecadefirst。andthendiscussedtherelationshipbetweencAMPcontentan

6、dtumor，theinhibitionmechanismofcAMPontumorcells，aswellastheresearchprogressofcAMPontumorinclinicalstudiesKEYWDScAMP，tunormechanismclinicalresearch環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是肌體內(nèi)的重要物質(zhì)，被稱為細(xì)胞第二信使，其能調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種物質(zhì)代謝和生理機(jī)能，其中包括細(xì)胞生長和分裂等重要的生命現(xiàn)象。近l0余

7、年來，許多學(xué)者致力于cAMP與細(xì)胞分裂和分化關(guān)系的研究，并觀察到癌細(xì)胞內(nèi)多存在著cAMP含量的異?；颦h(huán)磷酸腺苷合成酶(環(huán)化酶)以及分解酶(磷酸二酯酶)活性的改變。cAMP及其某些類似物和某些影響癌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量的物質(zhì)具有不同程度的抗癌作用，而且某些抗癌藥的活性又與癌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量的變化有一定平行關(guān)系。上述現(xiàn)象均提示細(xì)胞內(nèi)cAMP的異常似與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有某些聯(lián)系。關(guān)于cAMP對細(xì)胞增殖有抑制作用的報道，首見于1968

8、年，同時有人直接測定了cAMP對于HeLa細(xì)胞的抑制作用。1969年首次用cAMP注射到小鼠的NKL淋巴瘤內(nèi)，發(fā)現(xiàn)cAMP能使腫瘤的生長速度減緩50％，而且這種生長速率的減緩與cAMP劑量的遞增有關(guān)_4J。近期的分子生物學(xué)研究，對cAMP受體后的信號傳導(dǎo)途徑有了認(rèn)識，為腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究提供了重要的依據(jù)。收稿13期：201309131cAMP含量與腫瘤關(guān)系許多實(shí)驗研究表明，正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中cAMP的含量是不同的。在腫瘤細(xì)胞增殖時，

9、cAMP的含量呈下降趨勢，因此惡性腫瘤細(xì)胞中cAMP的水平明顯低于正常細(xì)胞中的水平，說明腫瘤細(xì)胞的生長與細(xì)胞內(nèi)cAMP量的減低有一定的關(guān)系。而當(dāng)采用化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞的生長或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡時，cAMP含量會升高。邢承忠等用順鉑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，動態(tài)觀察其細(xì)胞凋亡過程時，發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞凋亡的發(fā)生，cAMP的含量會逐漸上升。有研究顯示，cAMP及其類似物對惡性腫瘤有誘導(dǎo)分化作用，因此常通過添加外源cAMP或其類似物，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的cAMP

10、水平來抑制腫瘤細(xì)胞生長和促進(jìn)分化。此外，也有報道許多中藥材可以通過增加細(xì)胞內(nèi)外的cAMP的含量來抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)其凋亡。項樹林等用大蒜油與紅毛五多糖合劑(GOAGPS)作用于U一14和S一180荷瘤小鼠，結(jié)果表明，采用(500mgGO500mgAGPS)／kg作用7d后，低cAMP水平的荷瘤小鼠其血漿中cAMP水平回升顯著，且對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制天津藥學(xué)TianjinPharmacy2013年第25卷第6期51此外，cAMP也可

11、通過磷酸化反應(yīng)抑制Ser／Thr蛋白激酶Ras一1的活化作用，來干擾Ras途徑啟動的細(xì)胞增殖作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。通過研究，細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生，因此控制受體水平后信號傳導(dǎo)通路對腫瘤的作用，對于腫瘤早期診斷和治療具有重要的臨床意義。3cAMP對腫瘤作用的臨床研究根據(jù)前述已經(jīng)知道，cAMP的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。cAMP能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)其分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。近些年，許多臨床

12、研究致力于通過添加外源cAMP及其類似物或誘導(dǎo)物，以提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的目的?，F(xiàn)將近幾年國內(nèi)外對外源cAMP及其類似物或誘導(dǎo)物對腫瘤治療的臨床應(yīng)用研究歸納如下。31cAMP及其類似物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用AkiraTakahashi等采用cAMP處理NIH3T3細(xì)胞和卵巢癌癥細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)cAMP可以通過激活PR—B，誘導(dǎo)卵巢癌癥細(xì)胞的衰老和抑制腫瘤的發(fā)生。NF—KB在細(xì)胞免疫方面具

13、有重要的功能，尤其是對于癌癥病人。研究顯示cAMP可以與抗癌藥物共同作用，提高抗癌效果。MajidSafa等發(fā)現(xiàn)cAMP濃度的提高可以抑制阿霉素誘導(dǎo)的DNA損傷細(xì)胞p53的積聚，并延長阿霉素處理NALM一6細(xì)胞后依賴于蛋白酶體IKB的磷酸化作用和NF—KB的激活作用。MIonta等用RA和cAMP分別處理肝癌細(xì)胞后，癌細(xì)胞增殖和端粒活性會受到抑制，細(xì)胞形態(tài)和基因表達(dá)圖譜都顯示了差異性的表型，同時可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化。RA和cAMP的聯(lián)合

14、應(yīng)用于癌細(xì)胞時，顯示了更好的效果，對癌細(xì)胞增殖的抑制作用和誘導(dǎo)分化作用更強(qiáng)。而在肺癌細(xì)胞中，cAMP信號系統(tǒng)通過降低EPAC介導(dǎo)XRCC1的泛素一蛋白酶依賴作用，來降低XRCC1蛋白的表達(dá)，抑制射線誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)作用。王安訓(xùn)等發(fā)現(xiàn)8一Br—cAMP作為蛋白激酶A(PKA)RⅡ亞基位點(diǎn)的選擇性結(jié)合的cAMP類似物和HSV—TK／GCV均可抑制腫瘤的生長，且具有協(xié)同抑制舌鱗癌移植瘤的生長作用。且8一Br—cAMP可以上調(diào)舌癌細(xì)胞Cx

15、43基因的表達(dá)，誘導(dǎo)舌癌細(xì)胞分化。雷冬梅等通過體外培養(yǎng)人惡性膠質(zhì)瘤TJ899細(xì)胞，研究8一Br—cAMP對TJ899細(xì)胞EGFR基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)8一Br—cAMP可使人惡性膠質(zhì)瘤TJ899細(xì)胞EGFR基因的表達(dá)降低。HongMeiWang等發(fā)現(xiàn)，8一Br—cAMP可以通過上調(diào)wtp53和iNOs基因，下調(diào)C—myc基因而誘導(dǎo)人類食管腫瘤細(xì)胞Eca一109分化和凋亡。此外，Eca一109細(xì)胞的凋亡也可以通過上調(diào)FasL、p38激酶和半

16、胱天冬酶3，下調(diào)bcl一2和Fas基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。張普夏等認(rèn)為，8一cl—cAMP可能通過選擇性地與Ⅱ型蛋白激酶結(jié)合并提高人肺巨細(xì)胞癌PGCC細(xì)胞內(nèi)Ⅱ型蛋白激酶的表達(dá)，從而有效地抑制PGCC細(xì)胞的增殖，成為腫瘤治療新的生物學(xué)工具。SeNyunKim等研究發(fā)現(xiàn)8一Cl—cAMP對不同癌癥細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡敏感性不同，以SHSY5Y成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和HL60白血病細(xì)胞最為敏感。用8一C1一cAMP處理腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞凋亡需要8一C1一cAM

17、P與cAMP受體結(jié)合，起初細(xì)胞在S和G2／M期會發(fā)生積聚，然后在S／G2／M階段細(xì)胞聚集后凋亡開始，說明了8一C1一cAMP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期控制密切相關(guān)。因此，8一Cl—cAMP誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是抗癌中一個有效機(jī)制。32通過誘導(dǎo)物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用羅海濱等觀察了大蔥油對胃癌細(xì)胞株體外培養(yǎng)的影響，熒光染色觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，流式細(xì)胞術(shù)和放免法檢測細(xì)胞凋亡及細(xì)胞內(nèi)游離Ca“和cAMP濃度。結(jié)果顯示，作用24h后，隨著大蔥油濃度的增

18、加，各相應(yīng)時間點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)游離Ca含量和cAMP濃度有所提高，實(shí)驗組出現(xiàn)細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)變化。因此可以看出大蔥油可抑制胃癌細(xì)胞增殖，并通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca和cAMP水平誘導(dǎo)其凋亡。林成招等研究了大豆異黃酮對SHZ一88大鼠乳腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP／PKA信號途徑的影響。結(jié)果表明，在處理后5min，細(xì)胞的cAMP濃度分別比對照組升高了95％，10rain時，比對照組升高310％。AC活性在處理時間內(nèi)沒有明顯變化，但在處理后5min，PDE活性分別降至

19、對照組的718％。處理后20min，PKA活性上升到對照組的1258％。說明大豆異黃酮能夠提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，PKA活性升高，激活cAMP／PKA信號系統(tǒng)。李勇等。。從第二信使角度探討As：O。誘導(dǎo)胃癌BGC一823細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。AsO通過上調(diào)環(huán)磷酸腺苷水平，下調(diào)蛋白激酶C水平誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。ZohanRekasi等評估了GHRH拮抗劑對MiaPaCa一2人胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖以及cAMP信號通路的影響。G