系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南

1、?標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范?表1淀粉樣變性的主要類型疾病種類前體蛋白（淀粉樣蛋白）分布受累組織或器官ＡＬ型淀粉樣變性單克隆免疫球蛋白輕鏈系統(tǒng)性或局限性腎、心臟、胃腸道、肝、脾、神經(jīng)組織、軟組織、甲狀腺、腎上腺ＡＨ型淀粉樣變性單克隆免疫球蛋白重鏈系統(tǒng)性或局限性罕見(jiàn)，少數(shù)報(bào)道病例以腎損害為主ＡＡ型淀粉樣變性血清淀粉樣Ａ蛋白系統(tǒng)性腎、肝、胃腸道、脾、自主神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺纖維蛋白原Ａα淀粉樣變性（遺傳性）突變的纖維蛋白原Ａα鏈（ＡＦｉｂ）系統(tǒng)性腎、肝、脾、高

2、血壓常見(jiàn)，腎損害以腎小球?yàn)橹鬏d脂蛋白ＡⅠ淀粉樣變性（遺傳性）突變的載脂蛋白ＡⅠ系統(tǒng)性腎（間質(zhì)沉積為主）、肝、心臟、皮膚、喉載脂蛋白ＡⅡ淀粉樣變性（遺傳性）突變的載脂蛋白ＡⅡ系統(tǒng)性腎（間質(zhì)沉積為主）、肝、脾、肺溶菌酶型淀粉樣變性（遺傳性）突變的溶菌酶突變體（ＡＬｙｓ）系統(tǒng)性腎、肝、脾、胃腸道、淋巴結(jié)甲狀腺激素結(jié)合蛋白淀粉樣變性（遺傳性）突變的甲狀腺激素結(jié)合蛋白系統(tǒng)性周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、玻璃體渾濁，腎受累不典型芬蘭裔淀粉樣變性（遺傳性）突變

3、的凝溶膠蛋白（ＡＧｅｌ）系統(tǒng)性腦神經(jīng)、角膜格子樣營(yíng)養(yǎng)不良腦血管淀粉樣變性（遺傳性）突變的胱抑素Ｃ（ＡＣｙｓ）系統(tǒng)性腦血管為主，亦可見(jiàn)于皮膚、淋巴結(jié)、脾、睪丸、下頜下腺和腎上腺皮質(zhì)老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性野生型甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)性心臟、軟組織白細(xì)胞趨化因子２淀粉樣變性白細(xì)胞趨化因子２▌局限性腎ＤＯＩ：１０３７６０／ｃｍａｊｉｓｓｎ０３７６－２４９１２０１６４４００２通信作者：劉志紅，２１００１６南京總醫(yī)院腎臟科國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，

4、Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈｉｈｏｎｇ＠ｎｊｕｅｄｕｃｎ系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南中國(guó)系統(tǒng)性淀粉樣變性協(xié)作組國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心淀粉樣變性（ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）是由于淀粉樣蛋白沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，可累及包括腎、心臟、肝、皮膚軟組織、外周神經(jīng)、肺、腺體等多種器官及組織。其中系統(tǒng)性輕鏈（ＡＬ）型淀粉樣變性是臨床最常見(jiàn)的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性。隨著我國(guó)人口老齡化和環(huán)境致病因素的加劇，ＡＬ型淀粉

5、樣變性的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢(shì)［１］。此類患者臨床表現(xiàn)為多器官受累，病情重，進(jìn)展快，治療困難，病死率高。目前我國(guó)尚缺乏規(guī)范的ＡＬ型淀粉樣變性診斷和治療方案。近年來(lái)國(guó)際上陸續(xù)發(fā)表了一些關(guān)于本病的診治指南，其中以英國(guó)血液病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)制定的ＡＬ型淀粉樣變性診治指南和美國(guó)梅奧診所制定的ＡＬ型淀粉樣變性治療指南最具代表性。中國(guó)系統(tǒng)性淀粉樣變性協(xié)作組在借鑒上述國(guó)際指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐，制定了本指南。一、疾病定義及分類１定義：ＡＬ

6、型淀粉樣變性是由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病，主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)。淀粉樣蛋白具有如下特點(diǎn)：剛果紅染色呈磚紅色，偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)出蘋果綠色雙折光；電鏡下表現(xiàn)為直徑８～１４ｎｍ、無(wú)分支、排列紊亂的纖維絲狀結(jié)構(gòu)；Ｘ線衍射顯微鏡下可見(jiàn)其β片層結(jié)構(gòu)［２］。２分類：淀粉樣蛋白種類繁多，目前已發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白有３０余種［３］

7、。依據(jù)淀粉樣纖維絲形成的前體蛋白類型，可將淀粉樣變性分為ＡＬ型淀粉樣變性、淀粉樣Ａ蛋白（ＡＡ）型淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性等主要類型（表１）［４］。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)１臨床表現(xiàn)：如有下述情況臨床應(yīng)注意ＡＬ型淀粉樣變性的可能：（１）中老年患者；（２）出現(xiàn)大量蛋白尿或表現(xiàn)為腎病綜合征，蛋白尿以白蛋白尿?yàn)槠涮攸c(diǎn)；（３）多不伴血尿；（４）易出現(xiàn)低血壓尤其是體位性低血壓，或既往高血壓而近期血壓正?；蚱停唬ǎ担﹪?yán)重腎功能衰竭時(shí)仍存在腎病綜合征；（６）

8、腎體積增大，即使慢性腎功能衰竭終末期，腎體積也無(wú)明顯縮??；（７）左心室肥厚，不伴高血壓或左心室?０４５３?中華醫(yī)學(xué)雜志２０１６年１１月２９日第９６卷第４４期ＮａｔｌＭｅｄＪＣｈｉｎａ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２９，２０１６，Ｖｏｌ９６，Ｎｏ４４萬(wàn)方數(shù)據(jù)表3ＡＬ型淀粉樣變性的檢查項(xiàng)目項(xiàng)目具體內(nèi)容必查項(xiàng)目血液檢查血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、膽紅素、肌酐、尿酸）、電解質(zhì)、凝血功能、血清蛋白電泳（包括Ｍ蛋白含量）、免疫固定電泳

9、、血清免疫球蛋白定量、肌鈣蛋白、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、血清游離輕鏈尿液檢查尿常規(guī)、尿蛋白定量、尿免疫固定電泳、２４ｈ尿輕鏈骨髓檢查骨髓細(xì)胞學(xué)涂片分類、骨髓活檢（剛果紅染色）、骨髓免疫組化（建議應(yīng)包括針對(duì)如下分子的抗體：ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ１３８、κ輕鏈、λ輕鏈）組織病理剛果紅染色及偏振光檢查、淀粉樣變性分型相關(guān)檢查影像學(xué)檢查胸部Ｘ線平片、頭顱及骨盆Ｘ線平片其他心電圖、心臟超聲、腹部超聲選

10、查項(xiàng)目血液檢查Ⅹ因子水平、血栓彈力圖、β－２微球蛋白骨髓檢查流式細(xì)胞術(shù)及熒光原位雜交檢查影像學(xué)檢查ＣＴ檢查、心臟ＭＲＩ檢查、ＰＥＴ－ＣＴ其他２４ｈ動(dòng)態(tài)心電圖、神經(jīng)肌電圖、質(zhì)譜分析、血清淀粉樣蛋白Ｐ物質(zhì)掃描、免疫電鏡注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端腦鈉肽前體表4ＡＬ型淀粉樣變性預(yù)后相關(guān)的因素靶器官損傷漿細(xì)胞負(fù)荷／生物學(xué)ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ，肌鈣蛋白血清ＦＬＣ水平ＰＳ，ＮＹＨＡ分級(jí)，運(yùn)動(dòng)性暈厥漿細(xì)胞負(fù)荷收縮壓＜１００ｍｍＨｇ細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)堿性磷酸

11、酶，膽紅素，吸收不良血液學(xué)緩解情況ｅＧＦＲ＜５０ｍｌ?ｍｉｎ－１?（１ｂ７３ｍ２）－１，２４ｈ尿蛋白＞５ｇ注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端腦鈉肽前體；ＰＳ：體能狀態(tài)；ＮＹＨＡ：紐約心臟病學(xué)會(huì)；ｅＧＦＲ：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；ＦＬＣ：游離輕鏈；１ｍｍＨｇ＝０１３３ｋＰａ表5ＡＬ型淀粉樣變性的分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)標(biāo)志物及閾值分期預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)梅奧分期［１２］（１）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞３３２ｎｇ／Ｌ（２）ＴｎＴ＞０４０３５μｇ／Ｌ或ＴｎＩ＞０＃０１ｇ／Ｌ）Ⅰ

12、期：指標(biāo)均低于閾值Ⅱ期：１個(gè)指標(biāo)高于閾值Ⅲ期：２個(gè)指標(biāo)均高于閾值Ⅰ期：中位生存期≥２６個(gè)月Ⅱ期：中位生存期１１～４９個(gè)月Ⅲ期：中位生存期４～６個(gè)月嚴(yán)重心臟受累患者的歐洲分期［２２］梅奧分期Ⅲ期患者增加：（１）收縮壓＜１００ｍｍＨｇ（２）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞８５００ｎｇ／ＬⅢａ期：沒(méi)有高危因素Ⅲｂ期：有１個(gè)高危因素Ⅲｃ期：有２個(gè)高危因素Ⅲａ期：中位生存期２６個(gè)月Ⅲｂ期：中位生存期６個(gè)月Ⅲｃ期：中位生存期３個(gè)月梅奧分期修訂版［２３］（１）Ｎ

13、Ｔ－ｐｒｏＢＮＰ＞１８００ｎｇ／Ｌ（２）ＴｎＴ＞０４０２５μｇ／Ｌ（３）ｄＦＬＣ＞１８０ｍｇ／ＬⅠ期：指標(biāo)均低于閾值；Ⅱ期：１個(gè)指標(biāo)高于閾值Ⅲ期：２個(gè)指標(biāo)高于閾值Ⅳ期：３個(gè)指標(biāo)均高于閾值Ⅰ期：中位生存期９４個(gè)月Ⅱ期：中位生存期４０個(gè)月Ⅲ期：中位生存期１４個(gè)月Ⅳ期：中位生存期６個(gè)月腎分期［２４］（１）ｅＧＦＲ＜５０ｍｌ?ｍｉｎ－１?（１▌７３ｍ２）－１（２）尿蛋白＞５ｇ／２４ｈⅠ期：ｅＧＦＲ高于同時(shí)尿蛋白低于閾值Ⅱ期：ｅＧＦＲ低于或尿蛋白

14、高于閾值Ⅲ期：ｅＧＦＲ低于同時(shí)尿蛋白高于閾值Ⅰ期：２年內(nèi)進(jìn)展至透析的風(fēng)險(xiǎn)為０～３％Ⅱ期：２年內(nèi)進(jìn)展至透析的風(fēng)險(xiǎn)為１１％～２５％Ⅲ期：２年內(nèi)進(jìn)展至透析的風(fēng)險(xiǎn)為６０％～７５％注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端腦鈉肽前體；ＴｎＴ：肌鈣蛋白Ｔ；ＴｎＩ：肌鈣蛋白Ｉ；ｄＦＬＣ：血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值；ｅＧＦＲ：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率統(tǒng)臨床應(yīng)用最廣，建議臨床優(yōu)先使用梅奧２０１２分級(jí)系統(tǒng)。歐洲分期系統(tǒng)對(duì)梅奧Ⅲ期患者進(jìn)行了區(qū)分，其中Ⅲｃ期的患者可能在幾周內(nèi)死

15、亡，臨床應(yīng)加以重視。腎臟受累對(duì)患者的生存影響小于心臟，但對(duì)生存質(zhì)量及治療方案的選擇有重要影響，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率和尿蛋白水平建立的腎臟分期系統(tǒng)可以判斷腎臟預(yù)后［１２，２１－２４］。五、鑒別診斷ＡＬ型淀粉樣變性需與兩類疾病鑒別：一類是其他類型的淀粉樣變性，另一類是其他可出現(xiàn)Ｍ蛋白的疾病。需鑒別的其他類型淀粉樣變性主要有ＡＡ型淀粉樣變性、遺傳性淀粉樣變性和局部ＡＬ型淀粉樣變性。遺傳性淀粉樣變性種類較多，需要借助基因分析來(lái)進(jìn)一步確診，常見(jiàn)基因有