淀粉樣變的進(jìn)展

1、淀粉樣變的最新進(jìn)展,,,淀粉樣變?yōu)橐唤M表現(xiàn)各異的疾病共同特點是受累組織的細(xì)胞外基質(zhì)中有淀粉樣蛋白質(zhì)沉積。沉積在組織中的蛋白聚集物為具有β片層結(jié)構(gòu)的原纖維蛋白淀粉樣物質(zhì)可被過碘酸－雪夫（PAS）染色成紫色，對剛果紅有嗜染性，經(jīng)剛果紅染色后，在偏光顯微鏡下呈黃、綠二色性雙折光體。,淀粉樣變的分類,過去－－原發(fā)系統(tǒng)性、繼發(fā)系統(tǒng)性、家族性、局限性淀粉樣變現(xiàn)在－－根據(jù)蛋白質(zhì)性質(zhì)的不同將淀粉樣變分類，命名方法為A加一個后綴，A代表淀

2、粉樣物質(zhì)（amyloid），后綴為特異的蛋白質(zhì)。,,,,,,1型,2型,3型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4型,分解,,,前原纖維,,,,,,,,,,,,,初原纖維,原纖維,,,,,GAGs,,SAP,,,AL淀粉樣變,原纖維來自于免疫球蛋白的輕鏈或輕鏈碎片。系統(tǒng)性AL淀粉樣變： 單克隆輕鏈通常由髓內(nèi)低度惡性的克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)生，可累及除腦以外的所有器官，主要為心、腎、肝、周圍以及自主神經(jīng)。

3、 美國年發(fā)病率為百萬分之5.1到12.8，中位發(fā)病年齡64歲，無性別差異。未治療的患者中位生存期為診斷后12～13個月，有充血性心力衰竭的患者中位生存期為4～6個月。局限性AL淀粉樣變：很少見，輕鏈由位于淀粉樣沉積物附近的淋巴漿細(xì)胞克隆產(chǎn)生。,,AA 淀粉樣變,原纖維由血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）分解而來。人 SAA家族為高密度脂蛋白的載脂蛋白，分子量為 12kD～14kD。

4、急性相SAA由SAA1和SAA2組成，主要由肝臟產(chǎn)生，炎癥時可升高1000倍。SAA與高密度脂蛋白分離并降解后，以AA淀粉樣原纖維的形式沉積在組織細(xì)胞外基質(zhì)中，導(dǎo)致器官功能紊亂，其中SAA1在淀粉樣變中起主要作用。,AA 淀粉樣變可見于：,慢性感染性炎癥：結(jié)核病、骨髓炎、麻瘋、支氣管擴(kuò)張等慢性非感染性炎癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、Reiter病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Crohn病、囊性纖維化、 Castleman病等腫瘤：霍

5、奇金病、腎癌等 稱為繼發(fā)性淀粉樣變性。,AA淀粉樣變,慢性炎癥性疾?。ò[瘤）患者中AA淀粉樣變的發(fā)生率：美國： 1％。歐洲：5％～10％。受累部位：腎臟（91％）、胃腸道（22％）、肝臟（5％）、神經(jīng)（3％）、淋巴結(jié)（2％），心臟受累罕見，肺臟受累少有報道。中位生存期為2～3年，生存時間的長短很大程度上依賴于原發(fā)炎癥的活動性以及受無腎臟受累,呼吸道淀粉樣變綜合征,呼吸道淀粉樣變,喉是上呼吸道淀粉樣變最常累及的部位

6、，約占呼吸道淀粉樣變的 12％～40％。 氣管支氣管淀粉樣變以彌漫浸潤（多灶性粘膜下斑塊）最常見，其次為單灶結(jié)節(jié)或腫瘤樣腫物。 CT ：氣管支氣管樹局灶或彌漫狹窄、支氣管壁環(huán)形增厚及鈣化，阻塞性肺炎、肺不張。 5年生存率在30％～50％,呼吸道淀粉樣變,肺實質(zhì)淀粉樣變 ①單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)型：孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)影，多位于外周和胸膜下，常累及肺下葉，結(jié)節(jié)大小不等，小者直徑0.4cm，大者15 cm，80％邊緣光滑，約1/4可

7、見骨或軟骨化生及鈣化，約 5％有空洞形成。 ②彌漫肺泡隔型： 兩肺彌漫性網(wǎng)狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，可伴肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大,呼吸道淀粉樣變,縱隔、肺門淋巴結(jié)增大：很少為局限型肺淀粉樣變所致。淋巴結(jié)淀粉樣變常有爆米花樣鈣化，偶爾為蛋殼樣鈣化。 胸腔積液 ：滲出液的發(fā)生率與漏出液相似，偶有乳糜性胸腔積液的報道。胸膜增厚見于3％系統(tǒng)性AL淀粉樣變患者。,,,,淀粉樣變的診斷,①是否為淀粉樣變②原纖維的類型③器官受累的部位及其功能,,,

8、淀粉樣變的診斷,是否為淀粉樣變腹壁皮下脂肪：敏感性54～82％，特異性100％直腸活檢：敏感性75～85％唇腺活檢：敏感性86％骨髓活檢：敏感性50～60％呼吸系統(tǒng)：纖支鏡活檢、經(jīng)皮肺穿、外科手術(shù)切除、開胸或經(jīng)胸腔鏡肺活檢獲取標(biāo)本。,淀粉樣變的診斷,原纖維的類型的判定 ①組織樣本的直接檢測高錳酸鉀法：高錳酸鉀處理后剛果紅染色失去雙折光特性見于AA和Aβ2M淀粉樣變。AL和ATTR淀粉樣變對高錳酸鉀具有抵抗性。免疫組化法

9、：應(yīng)用針對λ或κ輕鏈、SAA、TTR的抗體進(jìn)行免疫組化染色。②證明存在漿細(xì)胞惡液質(zhì)或變體TTR免疫固定電泳：檢測血清、尿液中有無κ或λ輕鏈的過度產(chǎn)生，10％的患者可陰性。免疫球蛋白基因重排：識別骨髓內(nèi)或局限型AL淀粉樣變組織內(nèi)微少的克隆。氨基酸測序或基因型分析：檢測變體TTR。,淀粉樣變的診斷,器官受累的部位及其功能 胸片、CT、肺功能（可顯示氣管淀粉樣變的典型上氣道阻塞圖形）、纖維支氣管鏡檢查。 123I-SAP

10、閃爍掃描術(shù)：放射性標(biāo)記的血清淀粉樣 P 成分（SAP）可與體內(nèi)淀粉樣沉積物特異結(jié)合，并與沉積物的數(shù)量成正比，因此可用于診斷、定量和監(jiān)測。 對實質(zhì)臟器，如肝、腎和脾最敏感，對肺的敏感性差，但可幫助判斷是否有其他臟器受累。,淀粉樣變的治療,局限型呼吸道淀粉樣變有癥狀的喉淀粉樣變：分期內(nèi)鏡下切除；二氧化碳激光燒灼（對于小的復(fù)發(fā)性病變可能部分有效）。局部以及全身糖皮質(zhì)激素?zé)o效。氣管支氣管淀粉樣變 ：間斷支氣管鏡下切除、外科手術(shù)切除、二氧

11、化碳激光燒灼和Nd:YAG（釹:釔－鋁－石榴石）激光治療。 有低劑量外照射放療成功的報道。肺淀粉樣結(jié)節(jié)：很少需要處理，如需要可手術(shù)切除，但部分患者可于術(shù)后數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)。,淀粉樣變的治療,系統(tǒng)性淀粉樣變呼吸道受累 AL淀粉樣變：化療抑制漿細(xì)胞的增生。 ① VAD（長春新堿＋阿霉素＋地塞米松）：年齡小于79歲、無心力衰竭、無自主神經(jīng)病或周圍神經(jīng)病的患者可首選此方案。 VAD方案對干細(xì)胞無影響。 臨床反應(yīng)率

12、（受累器官功能改善）54％，中位生存期50個月，治療相關(guān)的死亡率（治療結(jié)束后100天內(nèi)的死亡率）7％。②中等劑量的馬法蘭（25mg/m2）：不適合VAD或VAD治療反應(yīng)不佳的患者。 血液學(xué)反應(yīng)率為46％，中位生存期尚無法評估。,淀粉樣變的治療,系統(tǒng)性淀粉樣變呼吸道受累 AL淀粉樣變：不適合VAD和中劑量馬法蘭者：① 標(biāo)準(zhǔn)口服法馬蘭＋強(qiáng)的松：反應(yīng)率（指血漿單克隆蛋白濃度下降至少50％和／或受累器官功能改善）為

13、20％～30％，出現(xiàn)明顯臨床療效的中位時間為12個月，中位生存期為治療后18～25個月。② 高劑量地塞米松：臨床反應(yīng)率為35％，出現(xiàn)療效所需時間為2～6個月（中位時間4個月），中位生存期為治療后20.6月。,淀粉樣變的治療,系統(tǒng)性淀粉樣變呼吸道受累 AL淀粉樣變：不適合VAD和中劑量馬法蘭者③ 口服馬法蘭＋高劑量地塞米松：血液學(xué)反應(yīng)率為67％，出現(xiàn)反應(yīng)所需時間為2.3～10.1個月（中位時間4.5個月）， 臨床反應(yīng)率為48％。

14、 烷化劑對干細(xì)胞的收獲不利，因此如患者存在可逆禁忌癥、有可能接受干細(xì)胞移植時最好選用高劑量地塞米松治療。,淀粉樣變的治療,系統(tǒng)性淀粉樣變呼吸道受累AL淀粉樣變：不適合VAD和中劑量馬法蘭者④ 高劑量馬法蘭（200mg/m2）＋自體外周血干細(xì)胞移植：臨床反應(yīng)率為42％～83％，療效多于治療3～6個月后出現(xiàn)，中位生存期為治療后7.8年，5年生存率為61％，與治療相關(guān)的死亡率達(dá)13％～39％，尤其是心臟以及多器官受

15、累的患者。有下列情形之一者不適合此方案治療：ⅰ有癥狀的心臟淀粉樣變；ⅱ有癥狀的自主神經(jīng)病；ⅲ 淀粉樣變致胃腸道出血史；ⅳ 需透析的腎衰；ⅴ年齡大于70歲；ⅵ 兩個以上臟器受累。,淀粉樣變的治療,AA淀粉樣變 :目標(biāo)是降低血清SAA水平，使SAA濃度維持在10mg/L以下?？刂圃l(fā)炎癥。家族性地中海發(fā)熱 （FMF）：秋水仙堿ATTR淀粉樣變：肝移植。肝移植可消除99％的致病蛋白，阻止神經(jīng)癥狀的進(jìn)展，但不能預(yù)防淀粉樣心肌病的惡化。

16、,淀粉樣變的治療進(jìn)展,,,,1型,2型,3型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4型,分解,,,前原纖維,,,,,,,,,,,,,初原纖維,原纖維,,,,,GAGs,,SAP,,,淀粉樣變的治療進(jìn)展,4´-碘-4´-脫氧阿霉素（4´-iodo-4´-deoxy doxorubicin，IDOX）能與各種生化組成的淀粉樣原纖維特異地、高親和力地結(jié)合。體外實驗： IDOX能促進(jìn)淀

17、粉樣原纖維的解體。動物實驗：IDOX能減少小鼠AA淀粉樣沉積物的形成。有限的臨床試驗：單獨應(yīng)用IDOX治療AL淀粉樣變，一小部分患者出現(xiàn)反應(yīng)，治療效應(yīng)主要見于軟組織受累者。,淀粉樣變的治療進(jìn)展,CPHPC ：SAP結(jié)合抑制劑，脯氨酸的一種回文衍生物，能阻斷SAP的結(jié)合位點，并能與SAP交叉連接，有利于循環(huán)中SAP的清除。動物實驗：CPHPC可使淀粉樣沉積物減少。臨床試驗：19名外周淀粉樣變患者的初步研究也顯示組織淀粉樣P物質(zhì)負(fù)

18、荷減少。,淀粉樣變的治療進(jìn)展,GAGs結(jié)合抑制劑：許多聚磺酸化GAG 類似物正在研究之中，F(xiàn)ibrillex（鈉－1, 3－丙烷－二磺酸鹽）是第一個進(jìn)入臨床的藥物。Fibrillex能競爭性地與SAA結(jié)合，從而抑制SAA與組織中GAG的結(jié)合。動物實驗：Fibrillex對AA淀粉樣物質(zhì)的沉積有抑制作用。目前正在進(jìn)行多中心的Ⅱ／Ⅲ期試驗，預(yù)計將在2005年夏天完成。,淀粉樣變的治療進(jìn)展,免疫治療：即應(yīng)用針對淀粉樣物質(zhì)的抗體。這種單克

19、隆抗體（11－1F4）能識別各種淀粉樣蛋白共有的β片層結(jié)構(gòu)。動物試驗：11－1F4能使AL淀粉瘤快速消退，并能快速顯著減少AA淀粉樣變小鼠肝臟、脾臟原纖維的沉積。免疫組化分析顯示11－1F4還能識別其他類型的淀粉樣物質(zhì)，如ATTR、AlyS、AApoA1和Aβ。目前正在大規(guī)模的生產(chǎn)這種抗體以便進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。,淀粉樣變的治療進(jìn)展,IL－6：在AA淀粉樣變中起重要作用。 載有人IL-6基因的轉(zhuǎn)基因小鼠在3月齡大時脾、