液體制劑輔料ppt課件

1、藥物制劑輔料與包裝材料,第四章 液體制劑輔料,第一節(jié) 液體藥劑溶劑第二節(jié) 增溶劑與助溶劑第三節(jié) 乳化劑第四節(jié) 助懸劑第五節(jié) 矯味劑與矯臭劑第六節(jié) 防腐劑第七節(jié) 著色劑第八節(jié) 處方實(shí)例,第一節(jié) 液體藥劑溶劑,一、概述液體藥劑：溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑等溶劑分散介質(zhì),二、液體制劑常用溶劑,（一）極性溶劑（溶媒）1.水水分子見圖,在中，氧原子上帶有部分負(fù)電荷-在相鄰分子之間形成了氫鍵。締合:n H2O＝(H2O)

2、n 解離；,（一）極性溶劑（溶媒）,1.水溶解范圍廣化學(xué)活性強(qiáng)新鮮純化水,（一）極性溶劑,2.甘油吸水性強(qiáng)，多用于外用藥劑，常用作黏膜用藥劑的溶劑黏度大，多藥物在局部滯留延長(zhǎng)藥效，對(duì)某些藥物刺激性有緩和作用,（一）極性溶劑,3.二甲基亞砜（DMSO）吸濕性強(qiáng)，能溶劑水溶性藥物，亦能溶解脂溶性藥物主要用于外用制劑，能促進(jìn)許多藥物透皮吸水，對(duì)皮膚有輕度刺激性。,,,（二）半極性溶劑,1.乙醇能溶劑部分有機(jī)藥物和藥材中的有

3、效成分有一定藥理作用，易揮發(fā)、易燃。,原理：,能誘導(dǎo)某些非極性溶媒分子，使之產(chǎn)生某種程度的極性,,（二）半極性溶劑,2.丙二醇藥用一般為1，2-丙二醇，性質(zhì)與甘油相似，能溶解多種藥物?？勺鲀?nèi)服及肌內(nèi)注射用藥溶劑，口服有辛辣味。,（二）半極性溶劑,3.聚乙二醇（PEG）相對(duì)分子量300-6000液體制劑用分子量300-600,,,（三）非極性溶劑,1.脂肪油麻油、花生油、豆油、橄欖油等植物油能溶劑油溶性藥物：激素、揮發(fā)油、游

4、離生物堿、芳香族藥物多作外用藥劑的分散劑（洗劑、擦劑、滴鼻劑等）也做內(nèi)服藥維生素A、D溶劑藥。,介電常數(shù)均較低，溶質(zhì)分子以范德華力(色散力)保持于溶液中,（三）非極性溶劑,2.液體石蠟液狀烴混合物，無色透明液體。性質(zhì)穩(wěn)定，能溶劑生物堿、揮發(fā)油及一些非極性藥物等。腸道中不分解也不吸收，有潤(rùn)腸通便作用，作口服藥劑和搽劑的分散媒,（三）非極性溶劑,3.乙酸乙酯可溶解甾體藥物、揮發(fā)油劑其他油溶性藥物。常用作外用液體藥劑的分散

5、媒。,,,三、溶劑的選擇,優(yōu)良溶劑要求：對(duì)藥物有良好溶解性和分散性；無毒、無刺激、無不適氣味；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑反應(yīng)；不影響藥物藥效和含量測(cè)定；具有防腐性和成本低,三、溶劑的選擇,1.根據(jù)藥物性質(zhì)選擇相似相容2.根據(jù)臨床給藥途徑選擇口服要求無毒，外用要求無刺激和無過敏3.混合溶劑選擇難溶藥物采用混合溶劑,,,水,乙二醇類,乙醇,油、植物油,,,,,,,無機(jī)鹽，有機(jī)鹽,糖、鞣質(zhì),芝麻油、蠟類,樹酯、揮發(fā)油、

6、弱電解質(zhì),石蠟、其它碳?xì)浠衔?脂溶性藥物,四氯化碳、乙醚、石油醚、礦物油、己烷,醛、酮、高級(jí)醇、醚、酯類（如巴比妥酸類、生物堿及酚類）,（三）潛溶劑(cosolvent),為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的

7、混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,,圖 ：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度,,機(jī) 理,關(guān)于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機(jī)理，一般認(rèn)為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對(duì)非解離藥物的溶解度。,,,第二節(jié) 增溶劑和助溶劑,一、增溶劑二、助溶劑,一、增溶

8、劑solubilizer,（一）增溶劑的概述表面活性劑的應(yīng)用：HLB值在3~6的表面活性劑適合作W/O（油包水）型乳化劑； HLB值在8~18的表面活性劑適合作O/W型乳化劑； HLB值在13~18（15-18）的表面活性劑適合作增溶劑； HLB值在7~9的表面活性劑適合作潤(rùn)濕劑和鋪展劑。,（一）增溶劑的概述,例：0.025%吐溫可使非洛地平的溶解度增加10倍。增溶劑能顯著增加一些水不溶性或微溶性物質(zhì)的溶解度。,（一）增溶劑

9、的概述,在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時(shí)可加入增溶劑增加藥物的溶解度。 例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。,（一）增溶劑的概述,定義：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶

10、解度并形成溶液的過程，叫增溶。具有增溶能力的表面活性劑叫增溶劑。被增溶的物質(zhì)叫增溶質(zhì)。,（二）增溶劑的種類,1.非離子表面活性劑（1）吐溫類：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 吐溫20：去氧皮質(zhì)酮、維生素A醋酸酯吐溫40和吐溫60：巴比妥吐溫80：維生素E、黃體酮,1.非離子表面活性劑,（2）賣澤類：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯單硬脂酸酯可用維生素A、D、E的增溶。（3）聚氧乙烯脂肪醇醚類平平加0，平平加A。,2.陰離子型表面

11、活性劑,有強(qiáng)烈的生理作用（溶血和刺激黏膜），一般供外用制劑使用。肥皂類硫酸化物磺酸化物,常用增溶劑,聚山梨酯（吐溫）賣澤（聚氧乙烯脂肪酸酯）脂肪酸鈉,（三）常用增溶劑的選用,1.增溶劑用量的選擇增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系，三元體系的最佳配比常通過實(shí)驗(yàn)制作三元相圖確定。 制作三元相圖：按一組比例取增溶劑和增溶質(zhì)混勻，分別滴加純化水，計(jì)算各混濁點(diǎn)處三組分的重量或體積百分?jǐn)?shù)，并繪入三角坐標(biāo)圖中。,,,2.根據(jù)增

12、溶劑與藥物的性質(zhì)選擇,一般非離子增溶劑的增溶能力較離子型強(qiáng)；HLB值越大，對(duì)極性強(qiáng)的藥物增溶效果好，對(duì)極性低的藥物則相反。（相似相溶）,3.根據(jù)增溶劑的毒性和溶血性選擇,毒性、刺激性和溶血性不同，不同的給藥途徑選擇不同的增溶劑。1）毒性、刺激性：陽離子性 > 陰離子型 > 非離子型非離子型表面活性劑口服無毒；同類型表面活性劑給藥途徑不同，毒性： 靜脈 > 口服 > 外用,3.根據(jù)增溶劑的毒性

13、和溶血性選擇,2）溶血性：陽離子、陰離子表面活性劑毒性大、溶血作用強(qiáng)，不能用于注射劑；吐溫類表面活性劑較其他聚氧乙烯類溶血作用小：吐溫20>吐溫60 >吐溫40 >吐溫80 ;濃度小，溶血作用弱。,增溶機(jī)理,一般認(rèn)為膠束內(nèi)部與液體烴近似，因此如在CMC濃度以上的活性劑溶液中加入難溶于水的有機(jī)物質(zhì)時(shí)，就得到溶解的透明水溶液，稱為增溶現(xiàn)象。例如，常溫下，乙苯基本不溶于水，但在100mL0.3mol/L的十六酸鉀溶

14、液中可溶解3g。,增溶機(jī)理,從圖中可以看到，在表面活性劑濃度小于CMC時(shí)，2-硝基二苯胺溶解度很小，而且不隨表面活性劑濃度改變。在CMC以上，溶解度隨表面活性劑濃度的增加而迅速上升。表面活性劑溶液濃度超過CMC越多，微溶物就溶解得越多。,被增溶物在膠團(tuán)中的增溶方式有四種： （1）增溶于膠團(tuán)內(nèi)核 飽和脂肪烴、環(huán)烷烴及苯等不易極化的非極性有機(jī)化合物，一般被增溶于膠團(tuán)的內(nèi)核中，就像溶于非極性碳?xì)浠衔镆后w中一樣（圖5-5

15、a）。,增溶方式,（2）增溶于表面活性劑分子間的“柵欄”處 長(zhǎng)鏈醇、胺等極性有機(jī)分子，一般以非極性碳?xì)滏湶迦肽z團(tuán)內(nèi)部，而極性頭處于表面活性劑極性基之間，并通過氫鍵或偶極子相互作用（圖5-5b）。,增溶方式,增溶方式,（3）吸附于膠團(tuán)表面 一些既不溶于水也不溶于非極性烴的小分子極性有機(jī)化合物，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于膠團(tuán)的外殼或部分進(jìn)入表面活性劑極性基層而被增溶（圖5-5c）。在非離子表面活性劑溶液中，此類物質(zhì)增溶于膠

16、團(tuán)的聚氧乙烯外殼中。,增溶方式,（4）增溶于膠團(tuán)的極性基層 對(duì)短鏈芳香烴類的苯、乙苯等較易極化的碳?xì)浠衔铮_始加溶時(shí)被吸附于膠團(tuán)-水界面處，加溶量增多后，插入定向排列的表面活性劑極性基之間，進(jìn)而更深地進(jìn)入膠團(tuán)內(nèi)核。在聚氧乙烯基為親水基的非離子表面活性劑膠團(tuán)溶液中，苯加溶于膠團(tuán)的聚氧乙烯外殼中（圖5-5d）。,增溶方式,圖5-5 增溶方式示意圖,增溶的方式： a 內(nèi)部溶解型 b 交錯(cuò)插入型 c 表面吸附型

17、 d 外殼溶解型,二、助溶劑,一）概述1.助溶劑的定義助溶是指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成的可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。,一）概述,2.助溶劑的作用機(jī)理1）絡(luò)合：I2 + KI → KI3 = K+ + I3-碘酊中碘化鉀與碘形成可溶性絡(luò)合物而增加碘的溶解度，碘化鉀可使碘在水中的溶解度從0.03%提高到5%。,2.助溶劑的作用機(jī)理,2）形成復(fù)合物（復(fù)鹽）苯甲酸

18、鈉對(duì)咖啡因的助溶作用。苯甲酸鈉與咖啡因形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度由1：5變?yōu)?：1.2。,2.助溶劑的作用機(jī)理,2）形成復(fù)合物（復(fù)鹽）,水楊酸鈉,咖啡因的溶度,,,羥基活性氫,羰基親核氧原子,,,水楊酸鈉咖啡因,,2.助溶劑的作用機(jī)理,（3） 形成分子締合物例如茶堿在水中溶解度為1∶100，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1∶5。,2.助溶劑的作用機(jī)理,4）復(fù)分解反應(yīng)形成可溶性鹽常以有機(jī)酸鹽作助溶劑與離解型藥物發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)

19、形成鹽而增加溶解度。,二）助溶劑的種類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為三類：1.有機(jī)酸及其鹽苯甲酸、水楊酸、枸櫞酸、對(duì)氨基水楊酸及其鈉鹽2.酰胺或胺類化合物煙酰胺、乙酰胺、乙二胺、烏拉坦及尿素等,二）助溶劑的種類,3.其他無機(jī)鹽：碘化鉀、磷酸鈉多聚物：PEG PVP酯類：多元醇丙二醇、甘油,三）常用助溶劑的選用,無明顯規(guī)律，考慮：少量助溶劑即產(chǎn)生顯著助溶效果不降低藥效和穩(wěn)定性無刺激無毒副作用,三）常用助溶劑的選用,常見難溶

20、性藥物與助溶劑（表4-2）,,,第三節(jié) 乳化劑,一、概述（一）乳化劑的定義將兩種互不相溶的液體制成均勻分散的多相穩(wěn)定體系，必須加入第三種物質(zhì)起乳化作用，這種起乳化作用的物質(zhì)稱為乳化劑。,（一）乳化劑的定義,乳劑中水或水性溶液稱為水相，用W（water）表示；另一與水不混溶的相則稱為油相，用O（oil）表示。普通乳劑 液滴大小0.1～10μm。亞微乳： 0.1～1.5μm，靜脈注射用的乳劑應(yīng)為亞微乳。微乳(或稱膠團(tuán)乳劑、納米乳

21、)：＜0.1μm，為透明液體。穩(wěn)定。,乳劑的基本組成,乳劑是由水相、油相、乳化劑組成的液體藥劑。,（二）乳化劑的要求,優(yōu)良的乳化劑：乳化能力強(qiáng)，而且能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；乳化劑本身穩(wěn)定，對(duì)不同pH、電解質(zhì)、溫度變化具有一定的耐受性對(duì)人體無害，無刺激性，來源廣，廉價(jià),（三）乳化劑的作用機(jī)制,,（三）乳化劑的作用機(jī)制,1.降低界面張力降低界面張力，是乳滴易于形成，并保持高度分散的狀態(tài)和穩(wěn)定性。,（三）乳化劑的作用機(jī)制,2.形

22、成乳化膜形成乳化膜，阻止乳滴合并，使乳劑穩(wěn)定1）單分子乳化膜2）多分子乳化膜3）固體微粒乳化膜,（三）乳化劑的作用機(jī)制,3.形成電屏障形成雙電層結(jié)構(gòu)，電荷相斥。,二、乳化劑的種類,水包油型 O／W型油包水型 W／O型復(fù)合乳劑，W／O／W型 O／W／O型,根據(jù)結(jié)構(gòu)分類,二、乳化劑的種類,（一）天然乳化劑多為親水性強(qiáng)的高分子化合物，乳化能力較弱，能形成O/W性乳劑，水中黏度

23、大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。易被微生物污染宜新鮮配制或加入適宜防腐劑,（一）天然乳化劑,1.阿拉伯膠阿拉伯膠系植物莖和枝，為糖及半纖維素的復(fù)雜局集體，主要成分為阿拉伯酸的鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽的混合物制法：割開樹皮——膠體滲出，自然干燥——收集，分級(jí)，除雜——研磨——過篩，混合，得到不同規(guī)格,（一）天然乳化劑,2.西黃蓍膠豆科植物西黃蓍膠樹(Astra—galus gummifer Labill．)的干枝被割傷后滲出的樹膠，經(jīng)干燥而得。

24、主要含西黃蓍膠素8—10％，此成分可溶于水。另含有西黃蓍膠粘素60％，此成分不溶于水。弱乳化劑，不單獨(dú)使用,（一）天然乳化劑,3.明膠膠原蛋白溫和斷裂的產(chǎn)物制備酸法：豬皮——用酸浸泡脹化——再用水清洗——酸性條件下用熱水提取——濾液濃縮——冷卻干燥堿法：骨骼，羊皮等——用氫氧化鈣浸泡（１到３月）——用水清洗——酸性條件下用熱水提取——濾液濃縮——冷卻干燥,（一）天然乳化劑,4.磷脂乳化能力強(qiáng)，可內(nèi)服或外用，可靜脈注射,（一

25、）天然乳化劑,5.其他果膠、海藻酸鈉、瓊脂等,（二）半合成或合成乳化劑,多為表面活性劑，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)穩(wěn)定。非離子表面活性劑類乳化劑司盤（脂肪酸山梨坦）和吐溫（聚山梨酯）類毒性、刺激性小，性質(zhì)穩(wěn)定應(yīng)用廣泛HLB3-8（6）為W/O型乳化劑HLB8-16（18）O/W型乳化劑,（二）半合成或合成乳化劑,1.陰離子型表面活性劑高級(jí)脂肪酸鹽、硫酸化物、磺酸化物2.非離子型表面活性劑甘油脂肪酸酯、司盤、吐溫、賣澤類、芐澤類，泊洛

26、沙姆。（和增溶劑分類結(jié)合起來）,（三）輔助乳化劑,輔助乳化劑乳化能力很弱或無乳化能力，但提供乳劑黏度，能使乳化膜強(qiáng)度增大，阻止乳滴合并，提高穩(wěn)定性。1.增加水相黏度的輔助乳化劑纖維素衍生物、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、果膠2.增加油相黏度的輔助乳化劑脂肪酸、脂肪醇、酯、脂肪烴,（四）固體粉末乳化劑,,完全不潤(rùn)濕,不能潤(rùn)濕,能潤(rùn)濕,完全潤(rùn)濕,,,,,（四）固體粉末乳化劑,不溶性固體微粒，可聚集如液-液界面上形成固體微粒膜

27、而起乳化作用。90°W/O，氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂,三、常用乳化劑的選用,1.O/W,W/O2.根據(jù)給藥途徑口服：無毒，天然乳劑或親水性非離子乳化劑外用：無刺激，長(zhǎng)期使用無毒注射：磷脂、泊洛沙姆,三、常用乳化劑的選用,3.根據(jù)乳化劑性能：乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)穩(wěn)定等4.混合乳化劑選擇混合乳化劑可以改變HLB，提高適應(yīng)性，穩(wěn)定性，黏度。,三、常用乳化劑的選用,各種油乳化所需的HLB（4-3）,第四節(jié) 助懸劑,一、概

28、述為混懸劑的穩(wěn)定劑。能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度；能被吸附在微粒的表面，增加微粒的親水性，形成保護(hù)膜，阻礙微粒合并和絮凝能防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型混懸劑的分散介質(zhì)多為水,一、概述,藥物制成混懸劑的情況：①不溶性藥物需制成液體藥劑應(yīng)用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶液劑③兩種溶液混合由于藥物的溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物；④與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長(zhǎng)效。⑤必須制成外用液體制劑（例如爐甘石洗劑）。

29、但對(duì)于毒劇藥物或劑量太小的藥物，為了保證用藥的安全性．則不宜制成混懸劑應(yīng)用。,一、概述,干混懸劑：它是將難溶性藥物與適宜輔料制成粉末狀或顆粒狀藥劑，臨用前加水振搖即可分散成混懸液。 其主要是有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題，并可簡(jiǎn)化包裝，便于貯藏和攜帶。 羅紅霉素干混懸劑,二、助懸劑的種類,1.低分子助懸劑。甘油（外用）、糖漿（內(nèi)服）2.高分子助懸劑1）天然高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、脫乙酰甲殼

30、素等（乳化劑）,2.高分子助懸劑,2）合成和半合成高分子助懸劑：纖維素衍生物卡波普（丙烯酸交聯(lián)聚合物與聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物）、聚維酮、葡萄糖、聚乙烯醇等特點(diǎn)：性質(zhì)穩(wěn)定,,,聚維酮PVP,卡波普,2.高分子助懸劑,3）觸變膠：某些膠體溶液在一定溫度下靜置時(shí)，逐漸變?yōu)槟z，當(dāng)攪拌或振搖時(shí)，又變?yōu)槿苣z，膠體溶液的這種可逆的變化性質(zhì)成為觸變性。觸變膠作助懸劑有利于混懸劑的穩(wěn)定性。,三、混懸液的穩(wěn)定性,（一）混懸微粒的沉降

31、 增加混懸劑的穩(wěn)定性的措施：①盡可能減小微粒半徑。采用適當(dāng)方法將藥物粉碎得愈細(xì)愈好。②加入高分子助懸劑，既增加了分散介質(zhì)的粘度，又減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)助懸劑被吸附于微粒的表面，形成保護(hù)膜，增加微粒的親水性。③加入低分子助懸劑如糖漿、甘油等，減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)也增加混懸劑的粘度。,(二)混懸微粒的荷電與水化,混懸微粒也可因某些基團(tuán)的解離或吸附分散介質(zhì)中的離子而帶電荷，又因微粒表面荷電，水分子在微粒

32、周圍定向排列形成水化膜。由于微粒帶相同電荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的合并，增加混懸劑的穩(wěn)定性。,（三）混懸微粒的潤(rùn)濕,若為疏水性藥物，不能為水潤(rùn)濕，較難分散，可加入潤(rùn)濕劑改善疏水性藥物的潤(rùn)濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩(wěn)定性。 如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤(rùn)濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。 常用的潤(rùn)濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑．如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類等。此外，乙醇、甘油等也可作潤(rùn)

33、濕劑 。,（四）絮凝與反絮凝,為了使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，可以使混懸微粒在介質(zhì)中形成疏松的絮狀聚集體，方法是加入適量的電解質(zhì)，使混懸微粒形成絮狀聚集體。此過程稱為絮凝，為此目的而加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。絮凝狀態(tài)下的混懸微粒沉降雖快，但沉降體積大．沉降物不易結(jié)塊，振搖后又能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。 向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程稱為反絮凝。為此目的而加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑，反絮凝劑可增加混懸劑流動(dòng)性，

34、使之易于傾倒，方便應(yīng)用。,(五)結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型,結(jié)晶增大混懸劑中存在溶質(zhì)不斷溶解與結(jié)晶的動(dòng)態(tài)過程。混懸劑中固體藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結(jié)晶而增大，結(jié)果是小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增多。加入抑制劑，以阻止結(jié)晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩(wěn)定性。轉(zhuǎn)型具有同質(zhì)多晶性質(zhì)的藥物，若制備時(shí)使用了亞穩(wěn)定型結(jié)晶藥物，在制備和貯存過程中亞穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，可能改變藥物微粒沉降

35、速度或結(jié)塊。,(六)分散相的濃度和溫度,在相同的分散介質(zhì)中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機(jī)會(huì)增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍會(huì)破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。,常用助懸劑的選用,1.根據(jù)藥物性質(zhì)藥物相對(duì)密度小的可以甘油、糖漿等低分子助懸劑藥物相對(duì)密度大的可以西黃蓍膠等黏性強(qiáng)的助懸劑疏水性強(qiáng)的藥物助懸劑多加，否則相反

36、親水性藥物一般少加或不加助懸劑,常用助懸劑的選用,2.與其他穩(wěn)定劑配合使用黏稠與流動(dòng)性，以及再分散。潤(rùn)濕劑、絮凝劑與反絮凝劑等配合使用。,第五節(jié) 矯味劑和矯臭劑,一、概述為了掩蓋和矯正藥劑的不良嗅味而加入的物質(zhì)稱為矯味劑、矯臭劑。對(duì)疾病的治療有精神和心理上的作用。矯味劑：改善味覺，以甜味為主（兼有矯臭功能）矯臭劑：改善嗅覺，芳香劑為主,二、矯味劑與矯臭劑的種類,1.甜味劑：掩蓋藥物的咸、澀、苦。天然甜味劑合成甜味劑,蔗糖

37、,是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。應(yīng)用糖漿時(shí)常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出,甜菊甙（stevioside）,是從多年生菊科草本植物甜葉菊的葉和莖中提取得到的一個(gè)雙萜配糖體。為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，易潮解，無臭，有清涼甜味，甜度比蔗糖大約300倍。難溶于水（約1：1000），微溶于乙 醇，加熱與遇酸不變化。（相當(dāng)于蔗糖濃度5~10%）。本品甜味持久且不被人體吸收

38、，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。常用量為0.025%~0.05%,糖精鈉,由糖精（鄰磺酰苯甲酰亞胺）加碳酸氫鈉制得，為無色或白色結(jié)晶性粉末，無臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間放置后甜味降低，在pH值為8時(shí)較穩(wěn)定。其甜度為蔗糖的200~700倍，常用量為0.03%（相當(dāng)于蔗糖濃度10%），常與單糖漿或甜菊甙合用，作咸味藥物的矯味劑。,阿司帕坦（aspar

39、tame）,也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類 甜味劑，已收載于USPXXIII版及中國(guó)藥典2000年版，其甜度為蔗糖的150~200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者，國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)有藥用規(guī)格產(chǎn)品，也有進(jìn)口產(chǎn)品。,木糖醇,木糖醇是木糖代謝的正常中間產(chǎn)物，純的木糖醇，外形為白色晶體或白色粉末狀晶體。在自然界中，廣泛存在于果品、蔬菜、谷類、蘑菇之類食物和木材、稻草、玉米芯

40、等植物中。 甜度與蔗糖相當(dāng)，安全性好，用量大，成本高,高果糖,主要成分為果糖和葡萄糖此外。甘油、甘梨醇、山梨醇也可作為甜味劑。,二、矯味劑與矯臭劑的種類,2.芳香劑在制劑中有時(shí)需要添加少量香料和香精以改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳香劑分天然香料和人工香料兩大類。,2.芳香劑,天然香料包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等以及它們的制劑如薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、復(fù)方橙皮醑等，動(dòng)物性香料如麝香、靈貓香

41、、海貍香、龍涎香等。,2.芳香劑,人工合成香料按化合物分類有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、內(nèi)酯、萜、縮醛等香料，使用最多的是酯類。香精又稱調(diào)合香料，其組成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶劑，如蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。,3. 膠漿劑,膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味。常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等。對(duì)刺激性藥物可降低刺激性。在膠漿劑中

42、加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊甙可增加矯味作用。,4. 泡騰劑,制劑中常應(yīng)用碳酸氫鹽與有機(jī)酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。,三、常用矯味劑與矯臭劑的選用,1.苦味藥物（生物堿、苷類、抗生素、抗組胺）巧克力型香味、復(fù)方薄荷制劑、大茴香等加上甜味劑來掩蓋和矯正?？辔督∥杆幹胁坏眉映C味劑2.咸味藥物

43、（鹵族鹽）含芳香的糖漿，橙皮糖漿、檸檬糖漿、甘草糖漿,三、常用矯味劑與矯臭劑的選用,3.澀、酸、刺激增加黏度的膠漿劑和甜味劑4.治療特殊疾病的制劑糖尿病使用的甜味劑不能用蔗糖。可用糖精鈉、木糖醇、山梨醇、甜菊苷、阿斯巴坦等,第六節(jié) 防腐劑,一、概述(一) 防腐的重要性微生物污染尤其是含有糖類、蛋白質(zhì)類的液體藥物,(一) 防腐的重要性,,霉菌,酵母菌,大腸桿菌,金黃色葡萄球菌,銅綠假單胞菌,,(一) 防腐的重要性,⒈　防止污

44、染 如果污染了，即使滅了菌。也會(huì)有細(xì)菌毒素，霉菌毒素殘留。⒉　添加防腐劑 防腐劑：能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)。 殺菌劑：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)。,二）防腐劑的作用機(jī)制,1.能使病源微生物蛋白變性、沉淀、或凝固的防腐劑。醇類、酚類、有機(jī)汞,二）防腐劑的作用機(jī)制,2.能與病源微生物酶系結(jié)合，影響或阻斷其新陳代謝的防腐劑苯甲酸類、尼泊金類,二）防腐劑的作用機(jī)制,3.能降低表面張力，增加菌體胞漿膜的通透性，使細(xì)胞破裂、溶解的

45、防腐劑陽離子表面活性劑苯扎氯銨，苯扎溴銨等,（三）防腐劑的要求,有一定溶解性，能達(dá)到有效抑菌濃度；抗菌廣譜，抑菌能力強(qiáng)，能在較寬pH范圍內(nèi)發(fā)揮抑菌作用；在抑菌濃度范圍內(nèi)無毒、無刺激、無異味；有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，不與藥劑中其他成分反應(yīng),二、防腐劑的種類,1.羥苯酯類（尼泊金類）即對(duì)羥基苯甲酸酯類，有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。,1.羥苯酯類（尼泊金類）,在酸性、中性溶液中均

46、有效，但在酸性溶液中作用最強(qiáng)，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因?yàn)榉恿u基解離所致。本品對(duì)霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，而對(duì)細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。,1.羥苯酯類（尼泊金類）,本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數(shù)增加而增強(qiáng)，但在水中的溶解度卻依次減小。幾種酯聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用時(shí)最多，其濃度均為0.01%~0.25%。另外，本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強(qiáng)酸溶液中

47、易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。,2.有機(jī)酸及其鹽,（1）苯甲酸與苯甲酸鈉：苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20℃)，乙醇中為43%(20℃)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時(shí)解離度增大，防腐能力降低，用量應(yīng)增加至不少于0.5%。,（1）苯甲酸與苯甲酸

48、鈉：,本品對(duì)霉菌和細(xì)菌均有抑制作用，可內(nèi)服也可外用，是一種有效的防腐劑。 苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強(qiáng)。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應(yīng)用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。,（1）苯甲酸與苯甲酸鈉：,苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量為0.1%~0.25%。,（2）山梨酸及其鹽,結(jié)構(gòu)：CH3-CH=CH-CH=CH-COOH本品為白色或乳白色針

49、晶或結(jié)晶性粉末，有微弱特異臭。微溶于水（約0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對(duì)霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%~0.3%，最低抑菌濃度為800~1200μg/ml。,（2）山梨酸及其鹽,山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。山梨酸鉀、

50、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,（2）山梨酸及其鹽,本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護(hù)，在塑料容器內(nèi)活性也會(huì)降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。,3.季銨化合物類,陽離子表面活性劑如苯扎溴胺，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。 本品為淡黃色液體，低溫時(shí)形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微堿性，強(qiáng)力振搖時(shí)，能產(chǎn)生大量泡沫。性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對(duì)金

51、屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個(gè)優(yōu)良 的眼用制劑防腐劑，常用濃度為0.01%~0.1%。,4.醋酸氯己定,又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%~0.05%。,5.其他防腐劑,1）醇類苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇2）酚類苯酚、甲酚、氯甲酚3）揮發(fā)油桉葉油、桂皮油、薄荷油,三、常用防腐劑的選用,1.安全性

52、考慮安全性，應(yīng)在規(guī)定使用濃度范圍內(nèi)使用；使用復(fù)合防腐劑，各單一防腐劑濃度可適當(dāng)減少2.抑菌活性考慮復(fù)合防腐劑增強(qiáng)抑菌效果；考慮pH,三、常用防腐劑的選用,3.與其他輔料及包材的相容性。輔料會(huì)降低防腐劑作用；包裝材料的吸附作用；,第七節(jié) 著色劑,一、概述1.定義著色劑亦稱色素，分天然的和人工合成的兩類，后者又分為食用色素和外用色素。只有食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。,一、概述,2.要求對(duì)人體無害；溶解范圍廣；性質(zhì)

53、穩(wěn)定、耐高溫；適合廣泛的pH;耐光，有抗氧化還原作用，能與其他著色劑配合使用；不致癌作用。,二、著色劑的種類,1.天然色素植物色素：葉綠素、蘇木、焦糖、胡蘿卜素和甜菜紅礦物質(zhì)色素：赭石、朱砂、雄黃。,二、著色劑的種類,2.合成色素色澤鮮亮、價(jià)格低廉、多少毒性大。批準(zhǔn)的可供內(nèi)服的合成色素（食用色素）有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍(lán)、日落紅、靛藍(lán)、姜黃以及亮藍(lán)。這些色素均溶于水，一般用量約為0.0005%~0.001%（不宜超過萬

54、分之一），常配成1%貯備液使用。,2.合成色素,外用液體藥劑中常用的著色劑有伊紅（或稱 曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅 （適用于中性、弱酸性溶液）以及美藍(lán)（或 稱亞甲藍(lán)，適用于中性溶液）等合成色素。根據(jù)需要可將上述三種原色按適當(dāng)比例混合， 拼制各種不同的色譜。,三、常用著色劑的選用,1.著色劑選擇外用最后能與膚色一致；安眠藥用暗色；帶薄荷、留蘭香味的用綠色，帶橙皮味的用橙黃色；漱口水用粉紅色等,三、常用著色劑

55、的選用,2.用量選擇一般用量0.0005%~0.001%3.配色,第八節(jié) 處方實(shí)例,實(shí)例1 苯酚滴耳液處方分析處方硼酸 20g甘油 適量共制 1000ml分析：甘油降低苯酚的刺激性，增強(qiáng)苯酚的消毒防腐能力,實(shí)例2 碘甘油處方,處方：碘 10g 碘化鉀 10g 純化水 10ml 甘油 適量 共制 1000ml碘化鉀可與碘生產(chǎn)易溶性絡(luò)合

56、物而溶解，減少碘的刺激性和揮發(fā)性。甘油作為溶劑可緩和碘對(duì)黏膜的刺激性，同時(shí)有延效作用。,實(shí)例3 復(fù)方次碳酸鉍合劑處方分析,,實(shí)例4 爐甘石洗劑處方分析,,實(shí)例5 魚肝油乳處方分析,,小 結(jié),,練習(xí),,作業(yè),1.液體藥物常用的溶劑有哪些？2.什么是增溶劑？增溶劑的種類有哪些？增溶劑的HLB范圍是多少?3.什么是助溶劑，助溶劑有哪些作用機(jī)制？助溶劑的種類？4.什么是乳化劑？乳化劑的作用機(jī)制怎樣？,作業(yè),5.助懸劑為混懸劑的穩(wěn)定劑，