腫瘤講座

1、腫瘤：可防可治,,主要內(nèi)容,,主要內(nèi)容,,腫瘤的概念,是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物通常表現(xiàn)為局部腫塊 （血液系統(tǒng)腫瘤除外）,,腫瘤的概念,分類：良性腫瘤、惡性腫瘤（癌或肉瘤）部位：全身各大器官、組織均可發(fā)生（牙齒、頭發(fā)除外）惡性腫瘤（癌或肉瘤） = 癌癥,,腫瘤的發(fā)病情況和趨勢,,,,男女惡性腫瘤發(fā)病率的TOP 10,,肺癌居全國男女癌癥死亡率首

2、位,女性癌癥死亡率,男性癌癥死亡率,,,http://zt.cmt.com.cn/zt/cancerforanalysis/index.html,,,腫瘤的十大特征,保持促生長信號,逃避抑生長因子,抵抗細(xì)胞死亡,促進(jìn)血管生成,無限復(fù)制潛能,組織侵犯及轉(zhuǎn)移,細(xì)胞能量異常,避免免疫摧毀,基因組不穩(wěn)定及突變,炎癥促發(fā)腫瘤,EGFR信號抑制劑,細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,CTLA4、PD1、PDL-1,端粒酶抑制劑,選擇性抗炎藥物,HGF/

3、c-Met抑制劑,VEGF信號抑制劑,PARP抑制劑,促凋亡BH3模擬物,有氧糖酵解抑制劑,Hanahan, Weinberg. Cell 2011.,,,,,子宮肌瘤,惡性黑色素瘤,,,膀胱癌,骨肉瘤,,,胃癌,,,良、惡性腫瘤的區(qū)別,,主要內(nèi)容,,高危因素：年齡,40～50歲是癌癥的高發(fā)年齡。60歲以后是癌癥的第2個(gè)高峰。在這個(gè)年齡階段的人，應(yīng)該定期進(jìn)行防癌體檢值得引起警惕的是，現(xiàn)在多種腫瘤如肺癌、胃癌、宮頸癌、大腸癌和肝癌

4、等均有年輕化的趨勢,,高危因素：生活方式,生活節(jié)奏快，精神壓力大吸煙：有百害而無一利酗酒不良的飲食習(xí)慣：進(jìn)食不規(guī)律、營養(yǎng)不均衡、刺激性飲料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和飲食不衛(wèi)生等熬夜缺乏鍛煉,,高危因素：吸煙,全世界每年新增肺癌病人60萬，98%的肺癌病人吸過煙，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者高20倍吸煙導(dǎo)致的癌癥：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、腎癌，乳腺癌、宮頸癌,,高危因素：病史,85％的肝癌患

5、者有乙肝或丙肝病史口腔和外陰粘膜白斑可能轉(zhuǎn)變?yōu)轺[癌宮頸糜爛可能轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌大腸多發(fā)性息肉和潰瘍性結(jié)腸炎均較易癌變慢性萎縮性胃炎和胃潰瘍是胃癌的癌前病變,,高危因素：職業(yè),職業(yè)性致癌物：無機(jī)物類：砷及化合物、石棉（滑石粉）有機(jī)物類：苯、瀝青、煙焦油等芳香胺類：聯(lián)苯胺烷化劑：芥子氣、二氯甲醚煤液化、煉焦、煉鋁、染料、橡膠、硬木家俱、靴鞋、鋼鐵造業(yè)等,,高危因素：遺傳,母親或姐妹得過乳腺癌的人，患乳腺癌的危險(xiǎn)比無家族史的人要

6、高歐美婦女最常見的乳腺癌30％有遺傳傾向中國人鼻咽癌發(fā)病率是印度的30倍,,高危因素：射線,電離輻射核輻射伽瑪、紫外、紅外、微波、無線電波紫外線 —— 陽光中的致癌成分 “生命中不能沒有陽光” “生命中也不能有太多的陽光”,,高危因素：黃曲霉素,黃曲霉菌——黃曲霉菌素，肝癌的主要因素花生、玉米、高粱、小米、大米等含量較高（糧倉，發(fā)霉食物）,

7、,高危因素：病毒,HBV、HCV與肝癌EBV與鼻咽癌、淋巴瘤HPV與宮頸癌HTLV與T淋巴細(xì)胞白血病HIV與肉瘤,,惡性腫瘤的早期信號,乳腺、皮膚、舌或身體其他部位有可觸及的或不消的腫塊疣或黑痣明顯變化（如顏色加深、增大、癢、脫毛、滲液、潰爛、出血）持續(xù)性消化不良吞咽食物時(shí)鯁噎感、疼痛、異物感或上腹部疼痛 耳鳴、聽力減退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽分泌物帶血，頭痛、頸部腫塊,,惡性腫瘤的早期信號,月經(jīng)期不正常的大出血，月

8、經(jīng)期外或絕經(jīng)后不規(guī)則的陰道出血，接觸性出血持續(xù)性嘶啞，干咳，痰中帶血不明原因的大便帶血及粘液、腹瀉和便秘交替、血尿 久治不愈的傷口、潰瘍原因不明的較長時(shí)間體重減輕,,主要內(nèi)容,,常規(guī)體檢不查癌,一是為預(yù)防癌癥所做的檢查，如一個(gè)45歲以上的乙肝患者，為了防止肝癌，應(yīng)定期做腹部B超檢查另一方面則是篩查早期癌癥，如婦女進(jìn)行宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸癌 經(jīng)常碰到剛做過體檢又診斷腫瘤的病例,,防癌體檢套餐,三大常規(guī)：包括血、大

9、便和小便常規(guī)。常?？梢园l(fā)現(xiàn)癌癥的蛛絲馬跡。血常規(guī)異常往往是血液系統(tǒng)腫瘤的第一表現(xiàn)肝腎功能：可以反應(yīng)肝腎的功能狀況。慢性肝炎和肝硬化患者必查腫瘤標(biāo)識(shí)物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和CA125等，有間接提示作用，但不具有特異性和必然性胸片：反映肺部情況，最好正側(cè)位都拍。長期吸煙者必查,,防癌體檢套餐,B超：腹部B超可以反映腹部各臟器的狀況。慢性肝炎和肝硬化患者必查。盆腔B超可以了解卵巢、附件的情況胃鏡：反映食管和胃部的情況。具有不良

10、飲食方式者必查肛門指診：是普查直腸癌的最簡單方式。長期便血或者大便習(xí)慣出現(xiàn)異常者必查婦科檢查：包括宮頸涂片和乳腺紅外線檢查。40歲以上的婦女每年應(yīng)該檢查1次,,高端體檢：PET-CT,腫瘤的早期診斷和良惡性鑒別腫瘤的精確臨床分期尋找腫瘤原發(fā)灶，早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移鑒別腫瘤治療后的復(fù)發(fā)、殘存或治療后改變評價(jià)及監(jiān)測腫瘤的治療效果，協(xié)助臨床制定和調(diào)整治療方案確定腫瘤的生物靶區(qū)，指導(dǎo)精確放療用于正常人群的健康檢查，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤,,,,

11、,,主要內(nèi)容,,常見的診斷方式,體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查內(nèi)鏡檢查病理學(xué)檢查,,常被忽略的體格檢查,全身體檢局部檢查：腫塊的部位；腫瘤的性狀；區(qū)域淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移灶的檢查,,腫瘤標(biāo)志物：不可不信不可全信,甲胎蛋白：肝癌、畸胎瘤、睪丸癌癌胚抗原：結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌糖類抗原125：卵巢癌、宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌糖類抗原153：乳腺癌糖類抗原199：胰腺癌、膽囊癌糖類抗原72-4：胃癌、結(jié)/直腸癌、

12、胰腺癌、肝癌細(xì)胞角蛋白片段19：胃癌、結(jié)/直腸癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶：小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 前列腺特異抗原：前列腺癌,,聯(lián)合應(yīng)用影像學(xué)檢查,X線CT320CTMRI超聲PET-CT骨掃描,,內(nèi)窺鏡無所不及,胃鏡腸鏡纖維支氣管鏡鼻咽鏡陰道鏡胸腔鏡腹腔鏡,,,病理學(xué)檢查才是金標(biāo)準(zhǔn),,主要內(nèi)容,,基本原則,原則： 綜合治療——根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢，合理、有計(jì)

13、劃地綜合應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率現(xiàn)狀：全世界每年新發(fā)病人1500萬，5年存活率約60％（歐美發(fā)達(dá)國家5年存活率為68%，我國5年存活率為25%）,,腫瘤的治療手段有哪些？,《腫瘤學(xué)》同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版. PP273.,手術(shù),放療,,分子靶向治療,肺癌EGFR敏感突變：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等肺癌ALK或ROS1敏感突變：克唑替尼乳腺癌HER-2過表達(dá)：赫賽汀B細(xì)胞淋巴瘤（CD20陽性）

14、：美羅華EGFR抗體抑制劑：愛必妥抗血管生成藥物：索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、阿帕替尼等,,1. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 2. CenterWatch. FDA Approved Drugs for Oncology. http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-a

15、reas.aspx?AreaID=12. Accessed May 8, 2014 3. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80 4. National Cancer Institute. 250 Years of Advances Against Cancer - 1900s. www.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1900s. Acc

16、essed May 8, 2014 5. Steinman RM, Cohn ZA. J Exp Med. 1973;137:1142-1162 6. National Cancer Institute. 250 Years of Advances Against Cancer - 1970s. www.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1970s. Accessed M

17、ay 8, 2014,爆發(fā)期2014-,腫瘤免疫治療的歷史,??并非新興的新事物，已有上百年時(shí)間，但直到2010年之后才取得療效上質(zhì)的突破,2013年12月，science將癌癥免疫治療列為年度十大科學(xué)研究突破之首,,腫瘤免疫治療的分類,治療性疫苗2,3,強(qiáng)化免疫細(xì)胞功能1,細(xì)胞輸注2,3,抗腫瘤單克隆抗體2,3,利妥昔單抗 曲妥珠單抗西妥昔單抗,過繼性細(xì)胞輸注3（如CAR-T療法）,調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能2,3,細(xì)胞因子1,TG4

18、0104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7,免疫腫瘤(I-O)CTLA-4 抑制劑2PD-1 抑制劑2PD-L1 抑制劑2,被動(dòng) (獲得性)靶向腫瘤，基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤,主動(dòng)直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng),免疫治療,抗原依賴2,非抗原依賴2,,,,腫瘤免疫反應(yīng)過程中的調(diào)節(jié)機(jī)制,,,,,針對免疫逃逸機(jī)制的治療靶點(diǎn),腫瘤可以通過制造免疫抑制性的微環(huán)境，逃避免疫監(jiān)察，防止被免疫細(xì)胞

19、殺傷1,2,疫苗: 抗原修飾/ 免疫激活,C. 免疫抑制性因子釋放1-3,B. 免疫抑制性細(xì)胞聚集1,2,D. T細(xì)胞檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)異常2,檢查點(diǎn)通路: T細(xì)胞活化/抑制,,,1. Bremnes RM et al. J Thorac Oncol. 2011;6(4):824-833; 2. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489; 3. Jackson CM et al. Cl

20、in Cancer Res. 2014;20(14):3651-3659.,BTLA, B- and T-lymphocyte attenuator; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; GITR, glucocorticoid-induced TNFR family related gene; HVEM, herpesvirus entry mediator; LAG-3; lympho

21、cyte activation gene-3; PD-1, programmed death-1; TAA, tumor-associated antigen; VISTA, V-domain Ig suppressor of T cell activation.,免疫逃逸機(jī)制,治療靶點(diǎn),A. 腫瘤抗原呈遞失效2,,Adapted from Pardoll DM. 2012.[1],,CTLA-4, cytotoxic T-lympho

22、cyte antigen-4; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed cell death-1; PD-L1, programmed cell death ligand-1; TCR, T-cell receptor.,1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.,治療靶點(diǎn)：CTLA-4 & PD-1

23、通路,,Adapted from Pardoll DM. 2012.[1],,現(xiàn)有的checkpoint抑制劑,,PD-1/PD-L1抑制劑對多種腫瘤有優(yōu)異療效,NSCLC（鱗癌）:checkmate 0571,NSCLC（腺癌）:checkmate 0172,腎癌:checkmate 0253,霍奇金淋巴瘤:checkmate 2054,頭頸鱗癌:checkmate 1415,黑色素瘤:checkmate 0676,1 . Borgh

24、aei H.et al.(2015).NEJM 2. Brahmer et al.(2015)..NEJM 3. R.J. Motzer,et al.N Engl J Med 2015;373:1803-13.4. Anas Younes, et al.Lancet Oncol 2016; 17: 1283–94.5.2016 AACR & ASCO DATA RELEASE OF CHECKMATE 141 6. J. La

25、rkin, V.et al. N Engl J Med 2015;373:23-34.,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多個(gè)瘤種獲批適應(yīng)癥,1L, first line; 2L, second line; NSCLC, non-small cell lung cancer; NSQ, nonsquamous; PD-L1, programmed death ligand 1; RCC, renal cell carcinoma; R/M, recur

26、rent/metastatic; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; SQ, squamous.1. U.S. Food and Drug Administration. http://www.fda.gov. Accessed November 11, 2016. 2. European Medicines Agency. http://www.ema.europ

27、a.eu. Accessed November 11, 2016. 3. ONO Pharmaceutical Co., Ltd. [press release] July 4, 2014. 4. ONO Pharmaceutical Co, Ltd. [press release]. March 23, 2015. 5. ONO Pharmaceutical Co, Ltd. [press release]. December 17

28、, 2015. 6. Merck [press release]. June 27, 2016. Accessed August 8, 2016. 7. Bristol-Myers Squibb Company [press release]. November 22, 2016. 8. Merck [press release]. December 19, 2016.,,免疫治療在不同腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用潛力,,誤區(qū)1：腫瘤不能預(yù)防、無法治

29、療,腫瘤發(fā)生與飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、環(huán)境污染等密切相關(guān)。預(yù)防惡性腫瘤最重要的兩點(diǎn)是：不吸煙和合理膳食腫瘤并非不治之癥。如能做到“三早”，治療效果令人滿意I期宮頸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的治愈率均在90％以上早期絨癌、早期睪丸精原細(xì)胞瘤的治愈率已達(dá)到或接近100%早期的微小肝癌五年治愈率已達(dá)到70％以上,,誤區(qū)2：到一些非腫瘤專科治療,許多小型醫(yī)院不具備開展腫瘤綜合治療的條件和設(shè)備，由于經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使也治療腫瘤一些非腫

30、瘤專科的醫(yī)務(wù)人員腫瘤診治的基礎(chǔ)理論知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)不足，也開展放、化療腫瘤的首次治療對預(yù)后常起決定性的作用一次不規(guī)范的手術(shù)或一次設(shè)計(jì)不合理的放、化療方案，就有可能導(dǎo)致腫瘤殘留，產(chǎn)生拮抗和耐藥性，給下一次治療帶來很大的困難，甚至最終導(dǎo)致整個(gè)治療的失敗,,誤區(qū)3：輕信“祖?zhèn)髅胤健被颉皢畏健?一些患者或家屬常常聽信一些流言，花大價(jià)錢去買所謂可治所有腫瘤的“祖?zhèn)髅胤健焙汀皢畏健?，甚至求神拜佛，以求奇跡發(fā)生這些“治癌專業(yè)戶”和“祖?zhèn)魇兰摇?/p>

31、，不僅未接受過正規(guī)的醫(yī)學(xué)教育，有的甚至一點(diǎn)醫(yī)學(xué)知識(shí)都沒有患者到頭來經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，病情也越“治”越復(fù)雜，使原來可根治的病變發(fā)展成為難治的晚期腫瘤,,誤區(qū)4：醫(yī)生和家屬隱瞞病情,醫(yī)生不告訴患者真實(shí)病情曾被認(rèn)為是對患者的保護(hù)性措施，但這樣做的后果是患者不知道自己的病情，就不會(huì)積極配合治療，特別是會(huì)貽誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，很難取得最佳效果一些患者家屬因擔(dān)心患者知道病情后思想情緒受到打擊，不敢讓患者去腫瘤?？浦委煟中g(shù)后也不愿進(jìn)行術(shù)后放、化療，待腫

32、瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再行治療，已回天乏術(shù)，后悔晚矣,,誤區(qū)5：一種中成藥能治所有腫瘤,不少患者盲目相信某一種中成藥能包治百病，其中不乏一些“健”字號的、根本無治療功效的中成保健藥物和連“健”字批號都沒有、僅有內(nèi)部制劑批號自產(chǎn)自銷的藥物，如此治療只會(huì)越治越糟保健品與藥品終究是兩個(gè)概念，中成藥也只能取輔助作用，如果想單依靠保健品或中成藥來治療腫瘤，那就是大錯(cuò)特錯(cuò)了,,誤區(qū)6：將實(shí)驗(yàn)結(jié)果當(dāng)成臨床療效,各種各樣的“抗癌良藥”廣告鋪天蓋地。所謂“實(shí)驗(yàn)結(jié)

33、果”，95%以上都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而不是臨床上患者應(yīng)用的結(jié)果人與動(dòng)物之間是存在差異的，如果所有對動(dòng)物有效的藥都對人有效，那么我們研究藥物就不會(huì)那么費(fèi)力，藥也就不會(huì)那么貴了即使是正規(guī)媒體報(bào)道的某某抗癌成果榮獲科技進(jìn)步獎(jiǎng)，也多半還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段，離應(yīng)用于臨床還有很長的路要走,,誤區(qū)7：切除即病愈，放化療副作用大,很多患者認(rèn)為手術(shù)切除腫瘤就算治好了。盲目無知的樂觀往往會(huì)耽誤患者的后續(xù)治療不少患者及家屬聽說放、化療有嚴(yán)重的毒副反

34、應(yīng)，不愿接受治療而任由腫瘤發(fā)展對于手術(shù)后體內(nèi)仍然存在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶來說，只有用化療才能殺滅它。針對放、化療的各種副作用，目前已有很多藥物可以預(yù)防和緩解,,誤區(qū)8：盲目迷信專家，專家也有側(cè)重,國內(nèi)有許多優(yōu)秀的腫瘤學(xué)專家，但是不同人也會(huì)有不同的研究側(cè)重點(diǎn)和治療擅長點(diǎn)不能盲目認(rèn)準(zhǔn)某一位專家，而應(yīng)根據(jù)疾病及治療方法的不同，選擇相應(yīng)的專家即使同為腫瘤內(nèi)科專家，也各有擅長,,誤區(qū)9：癌性疼痛不使用止痛藥,不少患者及其家屬，甚至包括少數(shù)醫(yī)

35、務(wù)人員在內(nèi)，錯(cuò)誤地認(rèn)為腫瘤晚期患者疼痛無法避免，不到萬不得已不用止痛藥擔(dān)心過早使用止痛藥，以后疼痛加重時(shí)止痛藥無效；擔(dān)心止痛藥的不良反應(yīng)；擔(dān)心一旦使用，便無法停藥；擔(dān)心成癮等等止痛有益處、止痛增信心、止痛亦安全、止痛不成癮、止痛無極量；主張盡早、足量、定時(shí)、個(gè)體化給藥,,誤區(qū)10：腫瘤患者不可能回歸社會(huì),腫瘤被人們視為洪水猛獸，得了腫瘤的人被自己、被別人另眼相看，甚至有人將他們等同于殘疾人惡性腫瘤患者5年不復(fù)發(fā)就等同于痊愈。