topoⅱα影響鼻咽癌預(yù)后及其抑制劑的治療機(jī)理：1.topoⅱα、survivin和livin的表達(dá)與預(yù)后關(guān)系;2.adm、thp和vp16誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文TopoⅡα影響鼻咽癌預(yù)后及其抑制劑的治療機(jī)理：1.TopoⅡα、Survivin和Livin的表達(dá)與預(yù)后關(guān)系;2.ADM、THP和VP-16誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用姓名：向燕群申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：閔華慶20040415自夔疊熊圭望塞 主塞麴塑發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌組織中存在T o p o I I a 的高表達(dá)，因此我們推測(cè)應(yīng)用T o p o I I 抑制劑治療鼻咽癌可能可以起到較好的療效。鬼臼類(lèi)或葸環(huán)類(lèi)化療藥物

2、具有T o p o I I 抑制作用，可以抑制T o p o I I 介導(dǎo)的D N A再連接而形成D N A 斷裂。應(yīng)用含有鬼臼乙叉甙( e t o p s i d e ，V P 一1 6 ) 或阿霉素( a d r i a m y c i n ，A D } 1 1 ) 的化療方案對(duì)鼻咽癌患者有一定的療效。吡喃阿霉素( p i r a r u b i c i n ，T H P ) 是由梅澤濱夫等人合成的新一代蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物，它抗腫瘤作

3、用強(qiáng)，且對(duì)心臟的毒性低，脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等副作用也較其他蒽環(huán)類(lèi)藥物輕，對(duì)某些耐阿霉素的腫瘤也有殺滅作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用含有T H P 的聯(lián)合化療方案治療對(duì)D D P 或卡鉑耐藥的鼻咽癌患者可取得較好的療效，且毒性較低。因此，進(jìn)一步研究這些藥物對(duì)鼻咽癌的作用及其機(jī)制有一定的臨床意義。細(xì)胞凋亡( a p o p t o s i s ) 在生物發(fā)育、腫瘤產(chǎn)生和治療中起著重要的作用，許多抗腫瘤藥物可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前

4、有關(guān)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生機(jī)制最重要的兩個(gè)環(huán)節(jié)，一是凋亡蛋白c a s p a s e 的活化，另一是線(xiàn)粒體膜屏障功能的喪失，二者是大多數(shù)類(lèi)型細(xì)胞凋亡發(fā)生的共同的不可逆性的環(huán)節(jié)。C a s p a s e 是執(zhí)行哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶家族，屬于半胱氨酸蛋白酶。當(dāng)有致凋亡刺激存在時(shí)被激活活化。某些氨基酸殘基被水解，形成有活性的蛋白酶，進(jìn)而水解含有特定氨基酸序列的底物。幾乎所有的誘導(dǎo)劑引起的各種類(lèi)型的細(xì)胞凋亡都伴隨有橫跨線(xiàn)粒體內(nèi)膜的、內(nèi)負(fù)外正的

5、線(xiàn)粒體跨膜電位的變化，并且可以進(jìn)一步活化C a s p a s e ，最終誘導(dǎo)凋亡的產(chǎn)生。凋亡抑制蛋白( i n h i b i t o ro f a p o p t o s i sp r o t e i n s ，l A P s ) 家族是一類(lèi)獨(dú)立于B C L 一2 的抗凋亡基因。[ A P 的抗凋亡作用主要通過(guò)抑制c a s p a s e 蛋白酶的活化而達(dá)到凋亡抑制作用。I A P 家族蛋白中的S u r v i v i n 和L

6、 i v i n 是近年發(fā)現(xiàn)且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著熏要關(guān)系的兩種I A P 。S u r v i v i n 可抑制c a s p a s e 一3 、一7 和一9 的活性，其過(guò)表達(dá)可使細(xì)胞克服G ：／M期的c h e c k p o i n t 點(diǎn)，促進(jìn)有絲分裂的產(chǎn)生。大量文獻(xiàn)報(bào)道，S u r v i v i n 的表達(dá)水平在多種惡性腫瘤中與預(yù)后有關(guān)，而且高表達(dá)的患者對(duì)化療的敏感性也較差。L i v i n 為另～l A P 家族蛋