新型三氮唑核苷類化合物的合成、表征及生物活性測試.pdf

1、目前臨床上用于抗HIV、HBV、HCV三種病毒的藥物很多是核苷類化合物。核苷在生物體內(nèi)參與遺傳信息的保留、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程。核苷類似物與天然核苷結(jié)構(gòu)很相似，病毒難以識別。許多核苷類似物是通過抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性同時與天然核苷競爭性地插入病毒DNA鏈中從而抑制或阻斷病毒的復(fù)制繁衍。然而，核苷類藥物長期服用會產(chǎn)生毒性而且容易使病毒產(chǎn)生耐藥性。因此，對核苷類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化尤為重要。核苷類化合物是在天然核苷結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對糖環(huán)

2、或堿基進(jìn)行修飾改造或同時修飾改造得到的。
　　索菲布韋是2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療HCV四種基因型的核苷類藥物。由索菲布韋的構(gòu)效分析，其最突出的特點就是2'-β-甲基-2'-α-氟的存在。利巴韋林是用于抑制HCV復(fù)制的核苷類藥物，它的新穎之處在于其結(jié)構(gòu)中存在三氮唑堿基。三氮唑由于其無毒、水溶性好、穩(wěn)定性好、具有廣譜生物活性等優(yōu)點而被許多科研者引進(jìn)到核苷的結(jié)構(gòu)修飾中。
　　我們實驗室長期致力于核苷類化合物的合成。本文在保留

3、2'-β-甲基-2'-α-氟呋喃糖基骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過對核苷的堿基進(jìn)行改造，得到了1,2,3-三氮唑基團(tuán)作為堿基的一系列新的核苷類似物。同時在糖基4'-位分別引入疊氮和氟兩種基團(tuán)，最終合成了兩種新型核苷類似物。對這些核苷類似物進(jìn)行抗病毒活性測試，以期得到比較好的抗病毒活性。
　　(1)以2'-β-甲基-2'-α-氟修飾的糖環(huán)內(nèi)酯為原料，運(yùn)用SN2、click、脫保護(hù)等反應(yīng)合成了核苷類似物5-7（α和β兩種構(gòu)型）、11、12這8

4、個1,2,3-三氮唑核苷類似物。我們又進(jìn)一步合成了7-β的單磷酸酯化合物14。這些化合物的結(jié)構(gòu)均通過1H NMR、13C NMR和HRMS進(jìn)行了確認(rèn)，其中5-β和7-β兩種化合物用X-單晶衍射儀對其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確認(rèn)；
　　(2)對合成的9個化合物進(jìn)行抗HIV、HCV初步活性篩選，結(jié)果顯示，這些化合物并沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)異的抑制病毒復(fù)制的活性；
　　(3)通過對7-β化合物進(jìn)行進(jìn)一步修飾，在4'位引入疊氮基和氟，最終得到了4'