羥基喜樹堿還原敏感聚合物前藥膠束的制備與體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià).pdf

1、化療是目前治療惡性腫瘤的主要方法之一，可以在某種程度上抑制腫瘤細(xì)胞增長，但治療的同時(shí)卻給患者帶來了很大的毒副作用。此外，化療藥物普遍存在著水溶性差、生物利用度低等缺點(diǎn)。為了克服這些弊端，研究者們進(jìn)行了一系列的探索，在此研究中可降解的聚合物納米載體藥物傳遞系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。這種新穎的藥物傳遞系統(tǒng)，能夠通過聚合物膠束的靶向作用使藥物富集于腫瘤部位，從而提高藥物的生物利用度，進(jìn)而降低其毒副作用，為解決抗腫瘤藥物治療過程中產(chǎn)生的多重耐藥性提供了可能

2、。本文以二硫鍵結(jié)構(gòu)的氧化還原敏感性為基礎(chǔ)開展了兩親性嵌段聚合物膠束的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　本研究以聚乙二醇單甲醚胺引發(fā)聚合得到兩親性嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯（mPEG-PBLA）,然后以二硫鍵為橋梁，將羥基喜樹堿與聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，成功制得一種含有氧化還原敏感性基團(tuán)且偶聯(lián)羥基喜樹堿的聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯聚合物。并通過紅外、核磁和GPC對其結(jié)構(gòu)和分子量進(jìn)行了表征。最后采用高速攪拌結(jié)合透析法制備了聚合物

3、前藥膠束，通過激光粒度儀、透射電鏡等方法評價(jià)了聚合物前藥的膠束化行為，并著重考察了聚合物前藥膠束的氧化還原敏感性。結(jié)果表明，該聚合物前藥膠束的粒徑分布良好，呈球形，平均粒徑為100-200nm。含有二硫鍵的聚合物前藥膠束在高濃度還原性谷胱甘肽溶液誘導(dǎo)下粒徑顯著增大，藥物釋放明顯加快，表現(xiàn)出良好的氧化還原敏感性。
　　本文通過MTT法考察了聚合物前藥膠束對HepG2細(xì)胞的抑制作用，結(jié)果表明含二硫鍵的聚合物前藥膠束具有良好的抗腫瘤效果

4、；此外，我們對聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯空白膠束對L02細(xì)胞的毒性作用進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯空白膠束對人正常肝細(xì)胞 L02無明顯毒性，進(jìn)一步證明了兩親性聚合物材料聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯良好的生物相容性。
　　最后，我們以H22荷瘤小鼠為動(dòng)物模型，以游離HCPT為對照，考察了聚合物前藥膠束的抑瘤效果。結(jié)果表明，含二硫鍵的氧化還原敏感型膠束明顯地控制了H22荷瘤小鼠瘋長的體重；并且顯著的抑制了腫瘤的增長，抑瘤率