2-乙內(nèi)酰硫脲類和二氫苯并呋喃乙酸類手性藥物衍生物及其中間體的色譜分離研究.pdf

1、眾所周知，手性藥物的不同對映體可能具有不同的藥理學、藥動學和毒理學性質(zhì)。在制藥工業(yè)領域，制備光學純度高的手性藥物應用于臨床，不僅能夠避免無效（不良）對映異構體可能引起的毒副作用，還能夠降低給藥劑量、減少無效對映異構體在體內(nèi)的代謝過程和風險。因此研究手性藥物及其類藥衍生物和關鍵中間體的手性光學純度質(zhì)控技術，已成為當前醫(yī)藥行業(yè)的一個熱點研究領域。特別是我國當前正處于邁向創(chuàng)新藥物研究的關鍵階段，大量新型骨架結構的手性藥物及其類藥衍生物不斷涌現(xiàn)

2、，控制其手性光學純度也已成為我國當前重大新藥創(chuàng)制領域急需解決的關鍵問題。近年來，通過色譜技術對手性藥物進行拆分并進行質(zhì)量控制研究已成為國際制藥領域最重要的研究手段。本論文也正是應用手性色譜分離技術，研究了兩類手性藥物的類藥衍生物和關鍵中間體的拆分和質(zhì)控方法。
　　2-乙內(nèi)酰硫脲類化合物作為一種五元雜環(huán)化合物，具有多種生物和化學活性，已廣泛應用于生命科學領域、農(nóng)學研究領域及合成化學領域。過去該類結構的化合物曾發(fā)現(xiàn)具有抗菌和抗腫瘤方面

3、的治療用途。近年來發(fā)現(xiàn)的2-乙內(nèi)酰硫脲類手性藥物Nec-1是近年新報道的創(chuàng)新型藥物靶標RIP1激酶的抑制劑，該類結構也是首次被發(fā)現(xiàn)具有細胞壞死性調(diào)亡抑制作用的類藥分子。由于該類化合物的結構中存在一個手性中心，且R異構體的生理活性明顯高于S異構體。因此，建立2-乙內(nèi)酰硫脲類手性類藥衍生物的色譜拆分方法，對于探索該類手性化合物的新型制備方法和質(zhì)控技術具有重要意義。
　　GPR40是一種主要分布于胰腺β細胞，腸道K和L細胞的G蛋白偶聯(lián)受

4、體。該受體可被游離長鏈脂肪酸激活，使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，促進胰島素的釋放，因此被認為是治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物靶點。GPR40激動劑的結構較多，其中活性較好且研究較多的是二氫苯并呋喃乙酸衍生物。二氫苯并呋喃類藥物的分子結構中有一個手性中心，不同構型的化合物的活性不同。因此，建立快速拆分該類化合物的分析方法，控制其含量十分必要。
　　本論文首次采用多糖衍生化的手性固定相Chiralpak IA柱和Chiralpak IC柱對8個乙

5、內(nèi)酰硫脲化合物和3個二氫苯并呋喃乙酸衍生物進行了手性色譜分離研究。在正相體系下系統(tǒng)考察上述手性藥物或中間體的分離條件，研究了流動相中醇的種類，濃度及色譜柱溫度對手性分離的影響，并通過計算熱力學常數(shù)，初步探討了上述手性藥物的手性分離機制。部分手性化合物存在溶劑種類誘導的和溫度誘導的流出順序反轉(zhuǎn)現(xiàn)象，其分離過程涉及熵驅(qū)動或焓驅(qū)動兩種機制。另外，初步應用毛細管電泳方法，成功的完成了手性二氫苯并呋喃乙酸甲酯的拆分，為相關手性藥物的中間體質(zhì)量控制