對羥苯基丙酮酸雙氧化酶抑制劑的計算化學(xué)研究.pdf

1、該論文圍繞現(xiàn)在的幾類高效的HPPD酶抑制劑進(jìn)行了理論計算方面的研究,全文分兩個部分,概述如下:第一部分主要是對三酮類的苯甲酰環(huán)己二酮類HPPD酶抑制劑用量子化學(xué)從頭算方法進(jìn)行了研究,對其所有可能的異構(gòu)體進(jìn)行了HF/6-31G<'*>水平的幾何優(yōu)化,并對能量低的三酮式和兩個順式烯醇式異構(gòu)體進(jìn)行了更廣泛的計算,系統(tǒng)地考察了計算方法、基組大小對異構(gòu)體相對穩(wěn)定性的影響.另外,通過羥基氫旋轉(zhuǎn)能的計算考察了各異構(gòu)體分子內(nèi)氫鍵的大小以及穩(wěn)定性.并對兩

2、種烯醇式異構(gòu)體用密度泛函方法(DFT)進(jìn)行了分子內(nèi)氫鍵的定域分析,得到的能量穩(wěn)定次序與前面分析的結(jié)果一致.在此基礎(chǔ)上,對該類化合物的烯醇—烯醇互變異構(gòu)化平衡常數(shù)、能壘進(jìn)行了計算,在平衡常數(shù)的計算中充分考慮了溶劑的影響并結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了分析.然后,對有代表性的苯環(huán)2-位取代衍生物進(jìn)行了計算,發(fā)現(xiàn)互變異構(gòu)自由能與其HPPD酶抑制活性之間存在著較好的相關(guān)關(guān)系.我們研究了溶液中酮—烯醇異構(gòu)化互變異構(gòu)化平衡,無論是酮式—環(huán)內(nèi)雙鍵烯醇式異構(gòu)體的平衡還

3、是酮式—環(huán)外雙鍵異構(gòu)體的平衡反應(yīng)都明顯地偏向于烯醇式異構(gòu)體,這與核磁譜圖分析發(fā)現(xiàn)僅以烯醇式異構(gòu)體存在的結(jié)果是一致的.其后,比較了取代基對化合物幾何的影響,鄰硝基取代的苯甲酰環(huán)己二酮的空間位阻使苯環(huán)的構(gòu)象發(fā)生改變,有利于苯環(huán)П電子與苯環(huán)α位羰基的相互作用,由此推測其獨(dú)特空間構(gòu)象使其能夠與靶標(biāo)酶很好的結(jié)合,從而表現(xiàn)出較高的活性.接著,我們研究了三酮化合物的離子形式.最后,我們用量化從頭算方法計算了苯甲酰環(huán)己二酮及其衍生物的pKa值.另一方面