新型含氮雜環(huán)化合物的合成及抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性研究.pdf

1、該論文針對(duì)目前抗腫瘤藥物治療中存在的主要問(wèn)題,結(jié)合中國(guó)抗腫瘤藥物研究的現(xiàn)狀,以實(shí)體瘤的藥物治療和腫瘤多藥耐藥性為主攻方向,根據(jù)化療藥物與靶點(diǎn)的相互作用機(jī)制,設(shè)計(jì)并合成了三類新型結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物,并測(cè)試了它們的抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥活性,取得了比較好的結(jié)果,具體包括以下三部分的內(nèi)容.1.多芳基取代咪唑類化合物的合成及其逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性研究根據(jù)腫瘤多藥耐藥性(MDR)的產(chǎn)生機(jī)制、逆轉(zhuǎn)途徑和目前報(bào)道的一些MDR逆轉(zhuǎn)劑的共同結(jié)構(gòu)特征和理化性

2、質(zhì),設(shè)計(jì)并合成了一系列新的多芳基取代咪唑類化合物;采用MTT法對(duì)它們進(jìn)行了體外逆轉(zhuǎn)MDR活性的測(cè)試,并采用熒光分光光度法研究了它們對(duì)MDR細(xì)胞MCF-7/adr內(nèi)阿霉素蓄積的影響,以流式細(xì)胞儀測(cè)定了它們對(duì)MDR細(xì)胞KBv200內(nèi)羅丹明蓄積濃度的影響.結(jié)果顯示,所合成的這些化合物對(duì)MDR具有非常強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)作用.作用機(jī)制的研究表明,它們可能是通過(guò)抑制P-gp的藥物外排功能,增加抗腫瘤藥物在MDR細(xì)胞內(nèi)的蓄積濃度,增強(qiáng)或恢復(fù)藥物的抗腫瘤效果,從

3、而逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性.2.蝶啶類化合物的合成及其抗腫瘤活性研究甲氨蝶呤(MTX)是50年來(lái)唯一應(yīng)用于臨床的葉酸拮抗劑類抗腫瘤藥,但是它的細(xì)胞毒作用缺乏選擇性,毒性大,抗瘤譜窄,并且耐藥性嚴(yán)重.根據(jù)MTX與二氫葉酸還原酶作用的機(jī)制及酶的空間結(jié)構(gòu)特點(diǎn),對(duì)MTX進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,將氮芥及其類似結(jié)構(gòu)引入到蝶啶環(huán)上,設(shè)計(jì)并合成了一系列新的蝶啶類化合物.測(cè)試了這些化合物的抗腫瘤活性,并采用UV-Vis光譜法研究了它們與DNA的相互作用,進(jìn)一步探討了這

4、類化合物可能的作用機(jī)制.3.吩噁嗪酮類化合物的合成及其抗腫瘤活性研究放線菌素D(AMD)是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的DNA嵌入劑,也是抗腫瘤活性最強(qiáng)的化合物之一.但由于它具有非常強(qiáng)的骨髓抑制和心臟毒性等副作用,臨床應(yīng)用受到很大的限制.以AMD的母體結(jié)構(gòu)2-氨基-吩嗯嗪-3-酮為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成了一系列新的吩噁嗪酮衍生物.采用MTT法研究了這些化合物的抗腫瘤活性,并初步研究它們的構(gòu)效關(guān)系和可能的作用機(jī)制.結(jié)果顯示,這類吩噁嗪酮衍生物具有非常好