法舒地爾和安非他酮的藥物動力學(xué)研究.pdf

1、本文建立了兩種簡便的測定血漿中安非他酮和法舒地爾濃度的高效液相色譜分析方法，并應(yīng)用于安非他酮和法舒地爾的藥物動力學(xué)研究中。
　　 一、馬來酸法舒地爾與鹽酸法舒地爾在Beagle犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)比較研究
　　 建立了測定Beagle犬血漿中法舒地爾濃度的HPLC分析方法。血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，采用Dikma Diamonsil C18色譜柱(250 min×4.6 mm，5μm)分析，以乙腈-0.05mol·L-1Na

2、H2PO4(16.5：83.5，v/v)為流動相，流量1.0 mL·min-1，檢測波長λ=218 nm，柱溫30℃，內(nèi)標(biāo)物選用鹽酸偽麻黃堿。Beagle犬血漿中法舒地爾的線性范圍為10.0～5000 ng·mL-1，定量下限為10.0 ng·mL-1，低、中、高三個濃度質(zhì)控樣品的日內(nèi)精密度分別為5.8％、5.8％和5.9％，日間精密度分別為6.5％、2.6％和3.1％，提取回收率均大于80％。
　　 將18條Beagle犬隨機

3、分為高、中、低三個劑量組，分別靜脈注射馬來酸法舒地爾(受試制劑)和鹽酸法舒地爾(參比制劑)后，獲得如下結(jié)果：
　　 高劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.4和1.8±0.5 h，MRT分別為1.44±0.3和1.5±0.3 h，AUC0-t分別為1080.5±157.8和1063.1±239.8 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為1116.6±164.7和1107.0±232.0 ng·h·mL-1。
　　 中

4、劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.3和1.9±0.5 h，MRT分別為1.4±0.3和1.8±0.5 h，AUC0-t分別為512.84±78.1和557.5±68.6 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為543.7±78.8和601.0±80.4 ng·h·mL-1。
　　 低劑量組法舒地爾的t1/2分別為1.5±0.7和1.3±0.5 h，MRT分別為1.5±0.4和1.4±0.3 h，AUC0-t分別為265.2

5、±41.4和263.2±32.9 ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為293.4±46.1和285.2±38.0 ng·h·mL-1。
　　 主要藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計檢驗表明，每種制劑隨著給藥劑量的增加，AUC增大，不同劑量給藥獲得的AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)(r>0.5897，p<0.01)。方差分析顯示，兩種制劑中法舒地爾的AUC值均無顯著性差異，再采用雙單側(cè)t檢驗和(1-2α)置信區(qū)間法評價，三種劑量受試制劑AUC0-t的9

6、0％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的86.1％～122.8％、82.6％～101.8％和87.3％～115.2％。根據(jù)以上結(jié)果，說明兩種制劑生物等效。
　　 二、鹽酸安非他酮緩釋片在人體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究
　　 建立了測定人血漿中鹽酸安非他酮濃度的HPLC分析方法，血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，采用Dikma Diamonsil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5μm)分析，以甲醇-50 mmol·L-1NaH2PO4(

7、含體積分數(shù)0.1％三乙胺和體積分數(shù)0.05％H3PO4)(體積比為55：45)為流動相，流量1.0 mL·min-1，檢測波長λ=248 nm，柱溫30℃，內(nèi)標(biāo)物選用鹽酸美西律。人血漿中安非他酮的線性范圍為5.0～500 ng·mL-1，定量下限為5.0 ng·mL-1，低、中、高三個濃度質(zhì)控樣品的日內(nèi)精密度分別為3.8％、4.0％和4.1％，日間精密度分別為6.1％、1.9％和3.2％，提取回收率均大于90％。
　　 12名志

8、愿者分別單次口服鹽酸安非他酮緩釋片150 mg、300 mg和450 mg后，血漿中安非他酮的Tmax分別為2.8±0.6、2.7±0.9和3.3±0.5 h，Cmax分別為91.6±28.6、177.0±63.7和231.2±60.8 ng·mL-1，t1/2分別為11.8±4.6、15.1±5.9和14.4±5.7 h，CL分別為2979.2±751.2、2967.5±986.7和3323.3±1166.7 mL·min-1，Vd分

9、別為2855.0±901.7、3568.3±833.5和3838.3±1173.8 L，AUC0-t分別為787.2±230.2、1739.3±621.4和2378.0±814.6ng·h·mL-1，AUC0-∞分別為899.6±244.1、1906.6±680.1和2531.4±898.1ng·h·mL-1。
　　 8名志愿者分別單次和多次口服鹽酸安非他酮緩釋片150 mg后，血漿中安非他酮的Tmax分別為3.0±0.5和3.

10、1±0.6 h，Cmax分別為85.3±20.1和78.4±18.2 ng·mL-1，t1/2分別為12.5±2.7和17.3±1.8 h，CL分別為3263.8±795.5和2260.0±510.6 mL·min-1，Vd分別為3462.5±844.5和3351.2±742.6L，AUC0-t分別為693.2±169.3和1043.2±384.8mg·h·mL-1，AUC0-∞分別為805.3±186.4和1260.2±438.6 n