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1、中草藥用于疾病治療和保健的歷史悠久。一般認(rèn)為天然藥物比合成藥物安全導(dǎo)致中草藥在世界范圍內(nèi)的使用越來(lái)越廣泛,但中草藥同樣具有潛在的藥物相互作用。一些中草藥可能誘導(dǎo)或抑制肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)藥物代謝酶,從而引起自身及其他合用藥物代謝的改變,可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用。因此,為了公眾的安全,有必要深入研究中草藥-西藥間相互作用,特別是對(duì)常用的中草藥的研究顯得尤為重要。 銀杏葉提取物(Ginkgobilobaextra
2、ct,GBE)是目前使用最為廣泛的中草藥之一。銀杏葉提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、調(diào)節(jié)血管活性、增加血流量、神經(jīng)保護(hù)等主要藥理作用。銀杏葉提取物與其他藥物合用是否產(chǎn)生藥物相互作用得到關(guān)注。銀杏葉提取物與其他藥物合用,可能通過影響肝藥酶的活性發(fā)生藥物相互作用,其中銀杏葉提取物對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用的研究較為深入。有報(bào)道銀杏可以誘導(dǎo)健康受試者中奧美拉唑的羥化代謝,并與CYP2C19基因型相關(guān)。因而,當(dāng)銀杏與奧美拉唑或與C
3、YP2C19的其他底物如伏立康唑合用時(shí),有可能導(dǎo)致后者血藥濃度降低及治療失敗。 伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥,主要適用于治療嚴(yán)重的真菌感染。伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝,少量經(jīng)CYP2C9代謝。CYP2C19呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性,根據(jù)該酶活性大小,人群有強(qiáng)代謝者(EMs)和弱代謝者(PMs)之分。 有報(bào)道銀杏葉提取物能極大地增加大鼠肝臟的CYP酶的含量和CYP2BmRNA的表達(dá),攝入銀杏葉提取物也可誘導(dǎo)
4、大鼠肝臟多種CYP酶的表達(dá),尤其是CYP2B型酶的表達(dá)。 貫葉連翹(StJohn'swort,SJW)是一種常用來(lái)治療輕到中度抑郁癥的植物提取藥。1998年,貫葉連翹在歐洲的銷售額達(dá)到了60億美元。作為一種傳統(tǒng)的天然制劑,貫葉連翹一直被認(rèn)為是安全有效藥物。然而,自1998年以來(lái),陸續(xù)的病例報(bào)告和臨床研究表明,貫葉連翹有明顯的藥物相互作用,其中包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素A和他克莫司,抗癌藥伊馬替尼,抗高血壓藥維拉帕米和他林洛爾、抗抑郁
5、藥阿米替林、抗真菌藥伏立康唑等。 貫葉連翹對(duì)CYP450藥物代謝酶的誘導(dǎo)是該藥導(dǎo)致臨床常見藥物相互作用的重要原因。孕激素受體(pergnanexreceptor,PXR)為核受體超家族成員,主要在腸道與肝臟組織中表達(dá)。貫葉連翹是一種作用顯著的誘導(dǎo)劑,其中含有孕激素受體PXR激動(dòng)物質(zhì)如貫葉金絲桃素,并通過PXR誘導(dǎo)靶基因表達(dá),使CYP286表達(dá)增強(qiáng)。 安非他酮是一種抗抑郁藥和戒煙藥,主要通過CYP286代謝成羥化安非他酮。
6、因安非他酮是CYP286的底物,我們推測(cè)當(dāng)與CYP286的誘導(dǎo)劑如銀杏葉提取物和貫葉連翹合用時(shí)安非他酮的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)受到一定程度影響。 基于以上研究背景,本課題旨在CYP2C19強(qiáng)代謝者和弱代謝者中研究CYP2C19誘導(dǎo)劑銀杏葉提取物對(duì)伏立康唑藥動(dòng)學(xué)的影響;研究?jī)纱髲V泛應(yīng)用的中草藥銀杏葉提取物和貫葉連翹對(duì)CYP286的底物安非他酮藥動(dòng)學(xué)的影響。為伏立康唑和安非他酮的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。 本課題的主要研究結(jié)果如下
7、: 1.本文研究了銀杏葉提取物對(duì)健康男性受試者體內(nèi)伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響。通過CYP2C19強(qiáng)代謝者和弱代謝者伏立康唑單用和銀杏葉提取物與伏立康唑合用的自身對(duì)照研究證明,銀杏葉提取物120mg一天兩次共服用12天后,銀杏葉提取物對(duì)伏立康唑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥時(shí)曲線下面積、最大血藥濃度、半衰期無(wú)明顯影響,其血藥濃度曲線接近,差異無(wú)顯著性,提示健康受試者口服銀杏后沒有對(duì)單劑量伏立康唑的代謝產(chǎn)生重大的影響。此外,本次研究的結(jié)果再次證實(shí)
8、了在CYP2C19野生型純合子與突變型純合子之間其底物伏立康唑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征存在顯著性差異。 2.本文研究了銀杏葉提取物對(duì)健康男性受試者體內(nèi)安非他酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響。研究結(jié)果表明連續(xù)服用14天銀杏葉提取物前后,安非他酮的AUC和清除率以及羥化安非他酮的AUC無(wú)顯著性改變(P>0.05),提示銀杏葉提取物對(duì)健康受試者體內(nèi)安非他酮的代謝不會(huì)產(chǎn)生極大的影響。 3.本課題研究的目的是在健康受試者中探討連續(xù)口服貫葉連翹(32
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